一种微针贴片及其制备方法

本发明涉及经皮给药的微针贴片制剂领域，特别是涉及涂覆载药微针贴片及其制备方法。

背景技术：

1、微针，其设计概念是通过微细加工方式将能成针的材料制成微米级别的针，所述针体在刺入皮肤和黏膜时，针体不会触及神经组织，从而实现无痛给药。微针给药方式的优点众多，例如无痛给药，能够大大增加使用者的依从性；微针给药对专业技术要求极低，患者可自己给药；微针固有的低湿环境能够提高药物的稳定性；微针中药物以固体形式存在，便于运输储存等。

2、微针包括可溶性微针和不可溶性微针(水不溶性微针)，可溶性微针目前发展限制的原因是量产困难，而水不溶性微针发展最为迅速，由于其可以通过诸多微加工技术快速量产，比如注塑，3d打印等，但是由于量产工艺和制备材料的限制，活性成分并不能在微针的制备过程中直接载入到针体中，所以水不溶性微针在应用时有两种给药方式：第一是空白的微针处理皮肤后，药物涂抹于处理后的皮肤上，药物通过微针处理后的孔道自由扩散进入皮肤内；第二是空白微针生产出来后，通过在针体表面涂覆上活性成分-即涂覆微针，再进行皮肤给药。这两种方式，第一种存在给药不准确的缺陷，所以基本不在药品领域使用，第二种由于药物给药剂量准确，所以广泛使用，但是涂覆存在载药量低等缺陷。

3、微针的针体小，表面积小，且涂覆微针针体内无法载药，涂覆微针存在着载药量低的限制，普通的涂覆处方、工艺和方法存在诸多缺陷，如为了提高载药量而增大涂覆次数及增大涂覆量，这会使得针体尖端变粗，针不尖锐，穿刺效果差所带来的给药剂量不准确甚至给药失败，如普通的涂覆工艺会使得涂覆载药失败，即溶液浸润到针体底座上，这会使得给药剂量不准确，又如喷雾涂覆载药或者微操控载药，这会大大增加制造时间和量产成本，极其不利于工业化生产，所以开发出低成本的适用于水不溶性微针涂覆载药并符合高剂量载药需求的涂覆处方和涂覆方法是目前亟待解决的。

技术实现思路

1、本发明的目的之一在于提供一种微针贴片，所述微针贴片包括底座、微针及微针表面的涂覆层。

2、本发明的微针贴片，其微针的针体之间的间距为1-5mm，所述涂覆层由涂覆液制备而得，所述涂覆液由涂覆材料和活性成分溶于水或缓冲液中制备而得，所述涂覆材料包括涂覆基质材料、保湿剂、蛋白保护剂、抗生素，所述涂覆基质材料包括透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，所述透明质酸的分子量为250kda-1000kda，所述聚乙烯吡咯烷酮为pvp-k30，所述保湿剂包括甘油，所述蛋白保护剂包括海藻糖、人血清白蛋白、蔗糖、精氨酸中的至少一种。

3、本发明的微针贴片，相比于普通涂覆微针贴片，载活性成分更高，能够载入多种不同的活性成分，从而满足不同的临床需求。

4、本发明的微针贴片，所述微针的针体为圆锥体或多棱锥体，针体高度为60-900μm，优选为100-700μm，更优选为200-500μm；针尖的宽度或直径为5-40μm，优选为10-30μm；针体末端的宽度或直径为50-300μm，优选为100-250μm。

5、在其中一些实施例中，所述的微针和底座由水不溶性材料制备而得，所述水不溶性材料包括聚合物、金属、陶瓷，所述聚合物包括聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚己内酯、lcp、光敏树脂，所述金属包括不锈钢、钛、镍。

6、在其中一些实施例中，所述涂覆基质材料为透明质酸，所述透明质酸的分子量为250-1000kda，优选为510-950kda，所述透明质酸的浓度为5-30％(w/v)，优选为11-19％(w/v)。

7、在其中一些实施例中，所述涂覆基质材料为聚乙烯吡咯烷酮，所述聚乙烯吡咯烷酮为pvp-k30，所述聚乙烯吡咯烷酮的浓度为25-45％(w/v)。

8、在其中一些实施例中，所述涂覆材料还包括保湿剂、蛋白保护剂，所述保湿剂包括甘油，所述保湿剂浓度为0.5-2.5％，优选为1-2％，所述蛋白保护剂为海藻糖、蔗糖、精氨酸、人血清白蛋白中的至少一种，所述蛋白保护剂浓度为1-5％，优选为2-4％。

9、在其中一些实施例中，所述涂覆液的粘度为370000-1200000厘泊，优选为750000-1050000厘泊。

10、在其中一些实施例中，所述缓冲液包括hepes缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、tris缓冲液。

11、在其中一些实施例中，所述涂覆液是通过将涂覆材料和活性成分溶解在水或水性缓冲溶液中而得。

12、在其中一些实施例中，所述活性成分包括小分子化合物、疫苗、蛋白药物、肽类药物、核酸药物中的至少一种。

13、在其中一些实施例中，所述小分子化合物包括利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、普萘洛尔、佐米曲普坦、左炔诺酮、米诺地尔、非那雄胺、奥利司他，所述小分子化合物在涂覆液中的浓度为10-40％。

14、在其中一些实施例中，所述蛋白药物包括胰岛素，所述肽类药物包括索马鲁肽，所述蛋白药物和肽类药物在涂覆液中的浓度为4-10％。

15、在其中一些实施例中，所述疫苗包括治疗癌症疫苗、炭疽热疫苗、流感疫苗、莱姆症疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗、风疹疫苗、白喉疫苗、脑炎疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黄热病疫苗、脑灰质炎疫苗、疱疹疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒热疫苗、霍乱疫苗、肺结核疫苗、严重急性呼吸综合征(sars)疫苗、hsv-1疫苗、hsv-2疫苗、hiv疫苗，所述疫苗在涂覆液中的浓度为4-10％。

16、在其中一些实施例中，所述疫苗还包括一种或多种佐剂。

17、在其中一些实施例中，所述疫苗和蛋白药物的定量测定方式为考马斯亮蓝法，所述小分子化合物和肽类药物的定量测定方式为高效液相法，所述核酸药物的定量测定方式为吸光度法。

18、在其中一些实施例中，所述疫苗和蛋白药物的活性检测手段为elisa法，所述肽类的活性检测手段为wb法，所述质粒的活性检测手段为qpcr测序。

19、在其中一些实施例中，穿刺效果的评估是按照伊文思蓝染色法的结果进行判断的，具体的，将微针贴片按压在幼年巴拿马香猪的离体猪皮上，20s后揭下，再以4％的伊文思蓝溶液涂覆于按压处1min，以无菌水冲洗掉多余的染料，若微针穿刺成功，皮肤上就会有相应的蓝色孔洞出现；当穿刺成功的孔洞数达到针体数的95％时，则为穿刺优秀，穿刺成功的孔洞数不超过针体数的60％，则为穿刺效果差。

20、本发明进一步提供一种适用于微针贴片的制备方法，所述制备方法包括涂覆过程，所述涂覆过程是，将微针针体垂直插入到涂覆液中，当针体吸附上一层涂覆液后，拔出，将针体垂直向下放置，再在针体下方给与垂直向上的风流，使涂覆液均匀保持在针体的表面并快速干燥，活性成分即载在针体表面。

21、在其中一些实施例中，所述涂覆液需要先除去气泡，除气泡方式包括减压、加压、离心、静置，然后将涂覆液填充于溶液槽中且填充完全，待液面完全平整后，再将微针的针体插入涂覆液中，溶液槽的边沿高度可以是微针针体高度的1/3、1/2、3/4，即所述涂覆液的液面高度可以是针体高度的1/3、1/2、3/4，但不限定具体范围，且插入浸润的时间为5-30s。

22、在其中一些实施例中，所述溶液槽在装入涂覆液后，在接下来的操作中，均需将其放置在湿度为60-90％的恒湿环境中。

23、在其中一些实施例中，所述微针针体垂直插入涂覆液，再拔出，垂直向下放置，然后再在针体下方给与垂直向上的风流，风流速度为0.5m-10m/s，优选为0.7-4.5m/s，风流的湿度为1-60％，风流保持时间为1-30min，优选为5-30min，优选为干燥后即得产品。

24、在其中一些实施例中，所述风流同时具有干燥的作用，所述保持时间即为微针表面的涂覆溶液的干燥时间。

25、在其中一些实施例中，所述微针贴片可在干燥后再次重复1次涂覆过程。

26、在其中一些实施例中，所述微针贴片在干燥后，涂覆层厚度为2-10μm，不影响微针本身的穿刺性能，穿刺效果好，所述涂层厚度检测方式为扫描电镜检测。

27、相比于现有技术方案，本发明具有以下有益效果：

28、1、相比于普通涂覆微针制备方法，本发明所述制备方法的时间短、载药量高、批次间差异小、操作方法简单、成本低，极适用于工业化生产。

29、2、相比于普通涂覆微针，本发明所述的微针贴片，在通风系统的作用下，涂覆液能够均匀保持在针体表面而不位移，且干燥速度快，所得微针针体载药部分的厚度薄，仅2-10μm厚，针型完好，尖锐，穿刺性能优秀，给药剂量精准。

30、3、本发明所述涂覆液处方和制备方法适用于多种不同类型活性成分和不同材质微针，普适性好。