食用油在维生素D滴剂生产中的应用的制作方法

本发明属于药物制剂生产，具体涉及食用油在维生素d滴剂生产中的应用。

背景技术：

1、维生素d滴剂在临床上常被用于预防和/或治疗已确定风险的儿童和青少年维生素d缺乏症，预防已确定风险的成人、孕妇和哺乳妇女维生素d缺乏症，作为维生素d缺乏症或有维生素d缺乏症风险的骨质疏松症的特殊治疗的辅助手段。维生素d滴剂的内容物主要由植物油和维生素d组成，维生素d滴剂的胶皮主要由明胶、甘油和水组成，制备维生素d滴剂所采用的主要设备为化胶灌和软胶囊机。

2、液状石蜡是软胶囊机上的常用润滑剂，常作为脱模剂，用于胶片与模具、压辊之间的脱离和防止粘连。在整个压丸过程中，液状石蜡被装入油盒内，通过管路持续的保持流通，以保证胶片与模具、胶片与压辊之间的润滑。因此，石蜡在压丸过程中被带入维生素d滴剂的胶皮的内、外两面，同时维生素d滴剂的内容物中会含少量液状石蜡。由于液状石蜡有润滑作用，同时食用后会起到导泻作用，而服用维生素d滴剂的主要人群为儿童，甚至包括出生未满百日的婴幼儿，这类的人群体质也比较敏感，过量的液状石蜡被其摄入后可能会导致过敏、皮肤瘙痒、腹泻等症状，液状石蜡的安全性也存在一些问题。液状石蜡残留量已成为制剂需要严格控制的指标之一，fda最严要求为润滑油杂质含量＜0.8mg/粒，以内容物计为0.2％以下。

3、现有技术关于如何在采用食用油作为润滑剂制备维生素d滴剂过程减少液状石蜡含量进行了研究，为了清除软胶囊表面所残留的液状石蜡，通常需要采用专门的软胶囊清洁工艺。例如，专利(cn208942915u)提出了一种软胶囊免清洗用转笼装置，通过在转笼装置上设置架体、网状笼芯、横杆和吸油布，对软胶囊表面的油质进行清洁，即在软胶囊定型期间利用吸油布将软胶囊上所残留的液状石蜡清除干净，免去乙醇清洗过程，直接进入干燥间进行干燥。期刊文献(“滚模式软胶囊制丸机的结构、原理及其在中药制剂生产中的应用”，魏增余等，《机电信息》，2013年35期)则公开了用无水乙醇洗去新成型的软胶囊表面的润滑油后再干燥。采用吸油布，清洁时存在死角，且无法清除软胶囊内部的所残留的液状石蜡，而采用无水乙醇等溶剂清洗的方式清除液状石蜡，一方面会导致生产场地存在安全隐患，另一方面，软胶囊经清洗乙醇浸泡或洗涤后，会变硬发脆，影响软胶囊的使用质量，并且软胶囊内部的所残留的液状石蜡亦很难被清除。因此，现有技术不能有效控制维生素d滴剂中的液状石蜡含量，无法彻底解决维生素d滴剂中含有液状石蜡的问题。

4、此外，现有技术公开的液状石蜡检测方法多涉及食品领域，所采用的均为气相色谱法，而采用气相色谱法测定滴剂样品时，软胶囊内容物中的食用油均会干扰液状石蜡的测定，因此在测量准确性方面存在较大问题，无法进行定量检测。

5、基于此，本发明在定量检测通用工艺中液状石蜡的基础上，进一步采用食用油作为润滑剂制备维生素d滴剂，以彻底解决维生素d滴剂中含有液状石蜡的问题，满足大规模生产和商业化应用。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提出食用油在维生素d滴剂生产中的应用。本发明采用特定种类的食用油(中链甘油三酸酯等)作为维生素d滴剂压丸过程中的润滑剂，可以在保证压丸质量的同时，彻底解决维生素d滴剂中含有液状石蜡的问题。其中，单种食用油中，中链甘油三酸酯、大豆油压丸质量最优，而采用中链甘油三酸酯和大豆油则可进一步提高压丸质量。

2、为实现上述目的，第一方面，本发明提供了食用油在维生素d滴剂生产中的应用，采用软胶囊机生产维生素d滴剂，在压丸工艺中，采用食用油作为润滑剂，实现对胶皮的润滑，并完成后续压丸工艺；所述食用油选自中链甘油酸酯、橄榄油、菜籽油、大豆油、花生油中的至少一种。

3、在一项优选的实施方案中，所述中链甘油酸酯选自中链甘油一酸酯、中链甘油二酸酯、中链甘油三酸酯中的至少一种。

4、在一项优选的实施方案中，所述食用油选自中链甘油三酸酯、橄榄油、菜籽油、大豆油、花生油中的至少一种，更优选为中链甘油三酸酯和/或大豆油。

5、在一项优选的实施方案中，所述食用油为中链甘油三酸酯和大豆油的混合物；其中，中链甘油三酸酯和大豆油的质量比优选为1:0.8-1.5，更优选为1:1.0-1.5，最优选为1:1.2-1.5。

6、在一项优选的实施方案中，所述食用油的密度为0.60-0.95。

7、在一项优选的实施方案中，所述维生素d滴剂包括内容物和胶皮；其中，所述维生素d滴剂的内容物原料包括食用油和维生素d，所述维生素d滴剂的胶皮原料包括明胶、甘油和纯化水；所述内容物原料中的食用油包括中链甘油酸酯、橄榄油、菜籽油、大豆油、花生油中的至少一种，所述中链甘油酸酯包括中链甘油一酸酯、中链甘油二酸酯、中链甘油三酸酯中的至少一种。

8、在一项优选的实施方案中，采用软胶囊机生产维生素d滴剂具体工艺如下：

9、3)化胶：将维生素d滴剂的胶皮原料在化胶罐中制备成胶液；

10、4)配液：将维生素d滴剂的内容物原料混合均匀，得到待压药液；

11、3)压丸：通过胶囊机对步骤1)的胶液和步骤2)的待压药液进行压丸制得湿丸；

12、4)定型、干燥。

13、在一项优选的实施方案中，步骤3)中压丸具体工艺为：设定胶桶温度为50-70℃，储胶盒温度为50-70℃，喷体温度为35-45℃，设定冷风温度为16-20℃，待温度达到设定温度后，向胶桶内通入压缩空气压出步骤1)制备得到的胶液，打开装有食用油的油箱的开关润滑胶皮，开启主机，设定模具转速，将胶皮拉紧放入轨道中，调整胶皮厚度，压紧模具，降下喷体，倒入步骤2)制备得到的待压药液，待喷体温度稳定后打开喷体阀门，调整喷体温度使得合缝线平整不漏液，调整装量至0.242g-0.258g。

14、在一项优选的实施方案中，在压丸工艺中，还包括采用食用油对胶皮不平滑处进行喷射，以使胶皮更平滑顺畅的对内容物进行包裹的步骤。

15、第二方面，本发明提供了一种维生素d滴剂中润滑油杂质检测方法，采用高效液相色谱法，色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以非极性溶剂为流动相进行等度洗脱；所述非极性溶剂选自正庚烷、正已烷、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种，更优选为正庚烷或正己烷，最优选为正庚烷。

16、在一项优选的实施方案中，所述色谱柱为c18色谱柱，更优选为agilent1 c18色谱柱；柱参数优选为4.6mm×150cm，5μm。

17、在一项优选的实施方案中，柱温为30-50℃，更优选为35-45℃，最优选为40℃。

18、在一项优选的实施方案中，流速为0.8-1.2ml/min，更优选为0.9-1.1ml/min，最优选为1.0ml/min。

19、在一项优选的实施方案中，检测器为示差检测器。

20、在一项优选的实施方案中，检测器温度为30-50℃，更优选为40-50℃，最优选为45℃。

21、在一项优选的实施方案中，采用高效液相色谱法，检测器为示差检测器，色谱柱为c18色谱柱，柱参数为4.6mm×150cm，5μm，以正庚烷为流动相进行等度洗脱，柱温为40℃，流速为1.0ml/min，进样量为20μl。

22、本发明所述“大豆油”，指由豆科植物大豆glycine max(l.)merr.的种子提炼制成的脂肪油。

23、本发明所述“明胶”，指动物的皮、骨、腱与韧带中胶原蛋白不完全酸水解、碱水解或酶降解后纯化得到的制品，或为上述三种不同明胶制品的混合物。

24、本发明所述“中链甘油三酸酯”，指由椰子cocos nucifera l.胚乳的坚硬干燥部分或油棕elaeis guineensis jacq胚乳的干燥部分提取的脂肪油分离出的辛酸(c8h16o2)、癸酸(c10h20o2)等饱和脂肪酸，与甘油酯化而得的甘油三酯混合物。含辛酸(c8h16o2)与癸酸(c10h20o2)的总量不得少于95.0％。

25、本发明所述“橄榄油”，指由油橄榄的成熟核果提炼制成的脂肪油。

26、本发明所述“花生油”，指由豆科植物落花生arachis hypogaea l.或其变种植物的成熟种子中提炼精制而成的脂肪油。

27、本发明所述“椰子油”，指由棕榈科植物椰树种子中提取后精制而成的脂肪油。

28、本发明所述“液状石蜡”，指从石油中制得的多种液状饱和烃的混合物。

29、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

30、1、本发明采用特定种类的食用油(中链甘油三酸酯等)作为维生素d滴剂压丸过程中的润滑剂，可以在保证压丸质量的同时，彻底解决维生素d滴剂中含有液状石蜡的问题。其中，单种食用油中，中链甘油三酸酯、大豆油压丸质量最优，而采用中链甘油三酸酯和大豆油则可进一步提高压丸质量。

31、2、本发明所提供的食用油在维生素d滴剂生产中的应用能够保证并提高产品质量，保证用药安全，且方法简单、可操作性强、产业化可行性高，已实现工业化生产和商业化应用。

32、3、本发明基础实施例3所提供的维生素d滴剂中的液状石蜡含量检测方法能够实现对液状石蜡的定量检测，能够快速、有效、准确地检测出液状石蜡的含量，从而保证临床用药的安全有效。