用于治疗抑郁症的艾司氯胺酮的制作方法

本发明涉及药物产品，并且涉及用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法。在一些实施方案中，该方法可用于治疗顽固性或难治性抑郁症。在其他实施方案中，该方法可用于治疗自杀意念。本发明包括以单一疗法或与至少一种抗抑郁药的联合疗法的形式，向对其有需要的患者施用临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮。

背景技术：

1、重性抑郁障碍(mdd)影响约7％-15％的一般人群。mdd的发病率和死亡率很高，并且是全世界致残的主要原因。尽管用多种抗抑郁药治疗，约三分之一的患者未能实现缓解，并且被认为患有难治性抑郁症(trd)。受益于口服ad的此类患者即使在继续治疗的情况下也具有高复发率。

2、trd对患者生活的影响很难充分描述。许多患者有持续数年的抑郁发作。严重抑郁的患者失去了继续生活的意愿，自杀企图增加了7倍。预期寿命降低了10年。在极端情况下，他们甚至不能从事基本的自我护理活动诸如洗澡或吃饭，或照顾自己，更没办法作为父母、配偶等来照顾那些需要由他们照顾的人了。这不仅影响患者本身，而且影响家庭和那些依赖他们的人。他们也失去了在做过去喜欢的事情时体验愉悦的能力，这剥夺了人们对生活本质和生活动力的理解。实际上，trd夺走了他们的生活。这些效应理论上与谷氨酸途径的调节异常有关。

3、谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质，并且在突触可塑性、学习和记忆中具有明显作用。谷氨酸在升高的水平下，是可引起快速或延迟的神经毒性的强效神经元兴奋性毒素。多年来，人们越来越关注谷氨酸在抑郁症病理生理学中的作用，因为谷氨酸能系统的异常活性可能会导致在抑郁症患者中观察到的突触可塑性受损。氯胺酮是一种经典麻醉药，不仅在抑郁症动物模型中表现出活性，而且在对包括患有难治性抑郁症的受试者在内的重性抑郁障碍患者的小规模临床研究中也表现出活性。在通过静脉内输注施用的低的亚麻醉剂量下，单剂量后，氯胺酮在患者中表现出持续数天的强大抗抑郁效果，并且可经由重复输注维持数周。

4、氯胺酮(对应的s-对映体和r-对映体的外消旋混合物)是在谷氨酸n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体的苯环利定结合位点处的非选择性拮抗剂，但这可能不会主要介导抗抑郁效果。对映体s-氯胺酮(艾司氯胺酮)对谷氨酸nmda受体表现出的体外亲和力为r-氯胺酮的大约3至4倍。与氯胺酮和艾司氯胺酮相关的主要问题是长期使用可能产生神经毒性，以及长期重复剂量的氯胺酮/艾司氯胺酮是否可维持显著的抗抑郁效果(molero等人，“antidepressant efficacy and tolerability ofketamine and esketamine:acritical review”，cnsdrugs，(2018年)，第32卷，第411-420页)。具体地讲，先前的研究表明，与r-氯胺酮相比，艾司氯胺酮不能在啮齿动物模型中引起持续的抗抑郁效果(c.yang等人，“r-ketamine:arapid onset and sustained antidepressant withoutpsychotomimetic side effects”，transl.psychiatry，(2015年)，第5卷，第1-11页)。此外，与r-氯胺酮相比，艾司氯胺酮表现出更大的不良拟精神病副作用，包括与精神异常和认知损害相关的脑中pv阳性细胞的显著减少(同上)。文献没有提供关于艾司氯胺酮长期给药的累积效应或耐受性的指导。

5、仍然需要提供有效、长期和安全的抑郁症治疗，特别是在被诊断为患有顽固性或难治性抑郁症的患者中。

技术实现思路

1、本发明涉及用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮。

2、本发明还涉及用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用与临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮和至少一种抗抑郁药的联合疗法，如本文所定义。

3、本发明还涉及在初始施用期期间，在施用治疗有效量的艾司氯胺酮后，维持由患有抑郁症的患者实现的稳定缓解或稳定反应的方法，该方法包括在后续施用期期间继续施用治疗有效量的艾司氯胺酮至少五个月。在一些实施方案中，抑郁症是重性抑郁障碍或难治性抑郁症。

4、本发明还涉及用于长期治疗患者的抑郁症的方法，该方法包括向需要治疗的患者施用临床证明安全和/或临床证明有效的治疗有效量的艾司氯胺酮至少六个月。在一些实施方案中，抑郁症是重性抑郁障碍或难治性抑郁症。

5、治疗方法包括长期治疗，包括至少约六个月的持续时间。在一些实施方案中，治疗可持续至少约一年、至少约18个月或至少约两年。例如，长期治疗可包括约六个月至约两年的持续时间范围。治疗可延长更长的时间段，直至患者受益于疗法。

6、在一些实施方案中，至少一种抗抑郁药独立地选自单胺氧化酶抑制剂、三环药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、天然药物、膳食补充剂、神经肽、靶向神经肽受体和激素的化合物。

7、在其他实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，并且该方法包括向对其有需要的患者施用临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物的组合：单胺氧化酶抑制剂(maoi)，诸如不可逆maoi(苯乙肼、反苯环丙胺)、可逆(moai)吗氯贝胺等；三环药，诸如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等；四环药，诸如马普替林等；非环状化合物，诸如诺米芬辛等；三唑并吡啶，诸如曲唑酮等；抗胆碱能剂，例如东莨菪碱；5-羟色胺再摄取抑制剂，诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等；5-羟色胺受体拮抗剂，诸如奈法唑酮、噻奈普汀等；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，诸如文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物，诸如米氮平等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如瑞波西汀等；非典型抗精神病药，诸如安非他酮等；锂、三重再摄取抑制剂、天然药物诸如卡瓦胡椒、圣约翰草等；膳食补充剂，诸如s-腺苷甲硫氨酸等；以及神经肽，诸如促甲状腺素释放激素等；靶向神经肽受体的化合物，诸如神经激肽受体拮抗剂等；以及激素，诸如三碘甲状腺原氨酸等。

8、在其他实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，并且该方法包括向对其有需要的患者施用临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物的组合：单胺氧化酶抑制剂；三环药；四环药；非环状化合物；三唑并吡啶；5-羟色胺再摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物；去甲肾上腺素再摄取抑制剂；非典型抗精神病药；天然药物；膳食补充剂；神经肽；靶向神经肽受体的化合物；以及激素。优选地，艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物组合施用：单胺氧化酶抑制剂、三环药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能药物、非典型抗精神病药和/或用抗精神病药物(例如，利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮)的辅助疗法。更优选地，艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物组合施用：单胺氧化酶抑制剂、三环药、5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。更优选地，艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物组合施用：5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

9、在另外的实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，并且该方法包括向对其有需要的患者施用临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物的组合：苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、米氮平、安非他酮、促甲状腺素释放激素和三碘甲状腺原氨酸。

10、优选地，艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物组合施用：锂、利鲁唑、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、左旋米那普仑、米氮平和安非他酮。更优选地，艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物组合施用：苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰和氟伏沙明。更优选地，艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物组合施用：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰和氟伏沙明。

11、在另外的实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，并且该方法包括向对其有需要的患者施用临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮与一种或多种选自以下的化合物的组合：神经肽，诸如促甲状腺素释放激素等；靶向神经肽受体的化合物，诸如神经激肽受体拮抗剂等；以及激素，诸如三碘甲状腺原氨酸等。

12、在其他实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，并且该方法包括向对其有需要的患者施用与临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮、至少一种抗抑郁药和至少一种非典型抗精神病药的联合疗法，如本文所定义。

13、在另外的实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的方法，并且该方法包括向对其有需要的患者施用与临床证明安全和治疗有效量的艾司氯胺酮、至少一种抗抑郁药和至少一种非典型抗精神病药的联合疗法，该至少一种非典型抗精神病药选自喹硫平、阿立哌唑、依匹哌唑、奥氮平、鲁拉西酮、利培酮和帕潘立酮。

14、在其他实施方案中，用于治疗抑郁症的方法可与辅助疗法组合，诸如抗精神病疗法、电惊厥疗法(ect)、经颅磁刺激(tms)、或它们的组合。

15、本发明还涉及艾司氯胺酮在制备用于治疗对其有需要的患者的抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的药物中的用途。在一些实施方案中，该药物用于治疗顽固性或难治性抑郁症。在其他实施方案中，该药物用于治疗自杀意念。

16、本发明还涉及用于在对其有需要的受试者中治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)，优选地顽固性或难治性抑郁症的方法中使用的艾司氯胺酮。

17、在另一个实施方案中，提供了用于治疗抑郁症(例如，重性抑郁障碍)的包含艾司氯胺酮的组合物。在一些实施方案中，该组合物用于治疗顽固性或难治性抑郁症。在其他实施方案中，该药物用于治疗自杀行为和/或自杀意念。