一种基于气体信号分子释放的抗凝功能性材料及其制备方法

本技术涉及医疗器械表面工程，具体而言，涉及一种基于气体信号分子释放的抗凝功能性材料及其制备方法。

背景技术：

1、医疗科技领域中，抗凝涂层作为一项重要创新，迎合了医疗器械和植入物的特定需求。这些器械与人体血液接触，往往容易引发血栓形成，进而可能导致严重的健康问题，例如血管阻塞、心血管疾病和中风。因此，抗凝涂层应运而生，旨在解决这一难题。

2、抗凝涂层的背景需求主要包括几个方面。首先，它们致力于提高生物相容性，以降低与血液及周围组织的免疫反应和炎症。其次，这些涂层有助于延长医疗器械的使用寿命，预防血栓引起的设备损坏，从而减少更频繁的更换和手术干预。此外，抗凝涂层的应用也能够保持治疗过程的稳定性，确保血液在器械表面的流动性，提高治疗效果的可靠性。最为重要的是，抗凝涂层可以减少患者需要使用抗凝药物的频率，从而减轻药物引发的副作用，让患者享受更好的生活质量。

3、然而，在实际应用中，抗凝涂层也面临一些困境。为了平衡防止血栓形成与避免过度抗凝引发出血风险之间的关系，涂层的设计需要精心考虑。此外，抗凝涂层的耐用性、长期稳定性以及与器械材料的兼容性等方面也是需要克服的挑战。制备技术的创新与现有医疗流程的整合也是推动抗凝涂层广泛应用的关键。

4、因此，抗凝涂层的发展不仅需要满足医疗领域中对于降低血栓风险的迫切需求，也需要在解决设计难题、确保安全性和效果稳定性方面持续努力，以期为患者提供更加安全和有效的医疗治疗选择。在其中引入气体信号分子可能为解决其中的难题带来新的希望。传统抗凝涂层在平衡防止血栓形成和避免过度抗凝之间往往面临挑战，而气体信号分子的引入则可能赋予涂层更精准的调控能力。通过检测周围生理环境的细微变化，气体信号分子能够实时调整涂层的抗凝特性，从而在不同情况下保持最佳平衡，减少不必要的血栓风险与出血风险。

5、目前基础研究中对于气体信号分子的研究主要集中在以下三种气体：

6、一氧化氮(no)：一氧化氮是一种重要的气体信号分子，它在血管内皮细胞中产生，并通过扩张血管、抑制血小板聚集和减少血管平滑肌细胞增殖等方式，调节血管张力和减少血液凝固。no能够促进内皮细胞产生环磷酸腺苷(cgmp)，从而降低血小板的活性和减少血栓形成的风险。

7、一氧化碳(co)：一氧化碳在适量下也具有抗凝作用。它能够通过抑制血小板活性、干扰凝血因子的功能和促进血管松弛等机制，减少血液凝固的风险。

8、硫化氢(h2s)：硫化氢通过促进血管平滑肌松弛，影响血管内皮功能。这种作用可以导致血管扩张，降低血管阻力，改善血流动力学，进而减少栓塞风险。

9、这些气体信号分子在抗凝领域的应用主要集中在以下几个方面：

10、抗血栓治疗：气体信号分子可以作为一种药物靶点，用于开发抗血栓药物。通过调节气体信号分子的产生或作用，可以干预血小板聚集、凝血因子的活性等，从而减少血栓的形成。

11、血管扩张：气体信号分子能够促使血管平滑肌松弛，从而扩张血管，改善血流动力学。这有助于预防血栓形成，并降低心血管疾病的风险。

12、移植和植入物适应性：在医疗器械领域，气体信号分子的研究也被应用于改善移植和植入物的适应性。例如，涂覆有释放一氧化氮的材料可以减少植入物表面的血栓形成和炎症反应。

13、炎症和免疫调节：气体信号分子还可能在抗凝过程中通过调节炎症和免疫反应发挥作用。炎症和免疫反应在血栓形成中也起着关键作用，因此调节这些过程可以影响凝血的平衡。

14、抗平滑肌细胞增殖：血管内膜下平滑肌细胞的异常增殖与血管狭窄和血栓形成密切相关。气体信号分子可以抑制平滑肌细胞的增殖，从而减少血管壁的增厚和血管狭窄，降低血栓形成的风险。

15、总体而言，气体信号分子在抗凝领域的作用涉及多个层面，从直接影响血小板和凝血因子的功能，到间接调节血管张力和炎症反应，都有可能影响血液凝固的平衡。因此将气体信号分子与抗凝涂层结合在医疗器械、植入物和血管支架等应用中具备多方面的优势。这种结合可以增强抗凝效果，通过调节血小板聚集、凝血因子活性等机制，有效预防血栓的形成。

16、基于此，本发明中提供了一种基于气体信号分子释放的抗凝功能性材料及其制备方法。

技术实现思路

1、为了应对在临床和产业应用中医疗器械在抗凝领域所面临的挑战，本发明旨在提供一种创新的医疗器械抗凝活性表面工程技术。该技术的方法使得可以在医疗器械表面上构建具有气体释放分子的涂层，以克服目前市场上医疗器械抗凝涂层以惰性涂层和肝素涂层所面临的痛点，有效平衡血栓风险与出血风险。与此同时，这一创新方法在不影响材料本身基本性能的前提下，成功引入了具有可控释放特性的气体信号分子。最后，通过实验验证，该涂层具有较好的抗凝特性、生物相容性以及稳定性。

2、第一方面，本发明提供一种基于气体信号分子释放的抗凝功能性材料，包括表面为聚多巴胺-聚乙烯亚胺涂层的基底材料，以及共价结合在基底材料上的气体释放分子。

3、进一步地，所述基底材质包括塑料、合金和陶瓷中的一种。

4、进一步地，所述气体释放分子包括一氧化氮释放分子、一氧化碳释放分子和硫化氢释放分子中的一种或几种。

5、进一步地，所述一氧化氮释放分子包括亚硝基硫醇类化合物、n-重氮鎓二酸盐类化合物和硒代胱胺中的一种或几种。

6、进一步地，所述一氧化碳释放分子包括黄酮类衍生物。

7、进一步地，所述硫化氢释放分子的种类包括二烯丙基三硫醚和/或二烯丙基二硫。

8、第二方面，本发明提供一种基于气体信号分子释放的抗凝功能性材料的制备方法，步骤包括：将表面为聚多巴胺-聚乙烯亚胺涂层的基底材料浸入气体释放分子的反应液中制得。

9、进一步地，所述气体释放分子的反应液中所用溶剂包括乙醇、四氢呋喃和水中的一种或几种。

10、进一步地，所述表面为聚多巴胺-聚乙烯亚胺涂层的基底材料的制备方法包括：(1)对基底材料进行氧等离子体处理，改性后获得富含羟基的亲水性表面的基底材料；(2)在改性后的基底材料表面进行多巴胺聚合；(3)在缓冲体系下接枝聚乙烯亚胺即得。

11、进一步地，所述聚乙烯亚胺的分子量为10000-80000，所述缓冲体系为ph为5-7的柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲液。

12、进一步地，所述氧等离子体处理方法包括：将经过乙醇洗涤并干燥的基底材料置于等离子清洗机中，以氧气作为反应气氛，在气体流量为400-600ml/min的条件下，进行清洗处理，得到富含羟基的表面并具有亲水性的基底材料。

13、进一步地，所述多巴胺聚合步骤包括：将基底材料置于0.5mg/ml-6mg/ml多巴胺溶液中，其中以三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液作为溶液体系，浸入基底材料后在37℃的条件下避光反应12-48h在表面进行多巴胺自聚合，聚合结束后超声清洗，氮气干燥，得到表面为聚多巴胺薄膜的基底材料。

14、进一步地，利用所述三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液将溶液的ph调节至7.5-10.5。

15、进一步地，所述接枝聚乙烯亚胺步骤包括：将所述表面为聚多巴胺薄膜的基底材料浸入柠檬酸/磷酸氢二钠作缓冲体系的0.5mg/ml-6mg/ml不同浓度梯度的聚乙烯亚胺溶液中，在37℃的条件下避光反应12-48h，反应结束后超声清洗，氮气干燥，得到表面为聚乙烯亚胺涂层的基底材料。

16、进一步地，所述柠檬酸/磷酸氢二钠缓冲体系的ph为5-7。

17、本发明的有益效果在于：

18、气体信号分子具有调节血管功能、抑制血小板聚集与凝血、降低炎症反应，以及维护血管内平衡的功能。本发明旨在通过在材料表面引入能够释放气体信号分子的基团，实现生物活性抗凝功能。本发明阐述了该技术的工程实现方法，包括使用多巴胺表面聚合及聚乙烯亚胺桥接涂层来实现气体信号分子的嵌入。且可对特定需求使用不同释放模式基团进行定制，包括短期抗凝及长效抗凝。经血小板黏附验证这种基于气体信号分子释放的表面工程技术能够显著降低生物材料在血液中的发生凝血的情况。这种技术有望在医疗器械基底材料中实现更持久和高效的抗凝效果，且具有抗炎以及促进内皮化的作用。

19、本发明中所使用的内源性响应性气体释放分子或催化释放分子为结构稳定的分子，不会因生理条件改变而发生副反应；本发明可通过调节一氧化氮(no)、一氧化碳(co)、硫化氢(h2s)的释放周期及释放程度，来满足各种治疗的条件需求；本发明可根据病患需求导向选择响应性释放气体分子及催化释放气体信号分子；本发明的表面工程能够源源不断地催化或响应性释放一氧化氮(no)、一氧化碳(co)、硫化氢(h2s)或其类似物发挥抗凝效果，且具有长效的抗凝效果。

20、本发明通过多巴胺表面聚合及聚乙烯亚胺接枝后建立医疗器械基底材料表面与气体释放分子之间的桥梁，并通过特定响应使气体信号分子释放达到抗凝功效。该种表面工程技术具有优异的抗凝血性能，适用于各类血液接触型医疗器械基底材料表面改性，能提高医疗器械生物相容性和血液相容性，减少医疗器械与血液接触时发生凝血引发血栓等不良反应。