脂质组合物和用于脂质组合物的化合物的制作方法

本公开总体上涉及脂质组合物，以及可用作脂质组合物的化合物，和通过施用这些脂质组合物来递送治疗剂的方法。

背景技术：

1、信使rna(messenger rna，mrna)疫苗作为新型的核酸疫苗，迅速发展并应用到当前新冠病毒疫苗的开发，其临床效果惊人。相比dna疫苗，mrna疫苗安全且高效，不存在外源基因整合和癌变风险；相比病毒活载体疫苗，mrna疫苗群体覆盖全面，副作用小且成本更低；此外，mrna疫苗作为新一代疫苗，其设计和生产通常可在数周之内完成，因此可迅速应对病毒变异株或新发病原。mrna疫苗不仅能有效刺激机体的先天性免疫及特异性免疫(体液免疫和细胞免疫)从而达到预防疾病的功效，而且能快速设计并用于大量的生产使用以应对新型的新冠突变毒株或其他病原。此外，mrna疫苗较高的安全可靠性和易于药物质量管理规范(good manufacturing practice，gmp)也弥补了传统疫苗的不足。对非洲猪瘟、蓝耳病、布氏杆菌病和猪圆环病毒病等重大动物疫病，仅仅只有体液免疫是远远不够的，而mrna疫苗可以高效诱导产生细胞免疫，同时可以有效规避无效抗原，针对性的诱导中和抗体。因此，mrna技术作为在动物疫病领域的应用具有广阔前景。

2、由于mrna自身稳定性和递送效率的限制，开发高效靶向递送系统是mrna疫苗亟待解决的问题。在mrna疫苗研究中，已提出许多递送策略，其中非病毒载体中的纳米递送系统制备简单、免疫原性较低,并可促进抗原和佐剂共递送，已成为mrna递送的首选载体。脂质纳米粒(lipid nanoparticle，lnp)是一种生物相容性载体，核心空腔可实现对mrna的负载。研发新型、高效、低毒的可电离脂质化合物对mrna的递送至关重要。

3、本公开提供了一类可电离脂质化合物，并与其他脂质组分联合使用，以形成用于递送治疗和预防疾病的药物的脂质纳米颗粒。

技术实现思路

1、本公开提供了一类可电离脂质化合物，并与其他脂质组分联合使用，以形成用于递送治疗和预防疾病的药物(例如mrna)的脂质纳米颗粒。

2、在一方面，本公开提供了一种脂质组合物，其包含式(i’)的化合物，或其药学上可接受的盐，中性辅助脂质、甾醇和聚乙二醇化脂质，

3、

4、其中

5、l1和l2各自独立地选自键或烷基；

6、r1a、r1b、r2a和r2b各自独立地选自由以下组成的组：h、烷基、烯基和炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个ra取代；

7、r1c和r2c各自独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基和炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代；

8、n为0、1或2；且

9、每个ra和rb各自独立地选自由以下组成的组：h、卤素、氰基、羟基、氨基和烷氧基。

10、在另一方面，本公开还提供了脂质组合物，其中所述式(i’)的化合物具有式(ii’)的结构：

11、

12、其中

13、r1c和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代；n为0、1或2。

14、在另一方面，本公开还提供了脂质组合物，其中所述式(i’)的化合物具有下式(iiia’)、式(iiib’)、式(iiic’)或式(iiid’)的结构：

15、

16、其中

17、r1b、r1c、r2b和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代；n为0、1或2；。

18、在另一方面，本公开还提供了脂质组合物，其中所述式(i’)的化合物具有下式(iva’)或式(ivb’)的结构：

19、

20、其中

21、r1c、r2b和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代；n为0、1或2。

22、在另一方面，本公开还提供了脂质组合物，其中所述式(i’)的化合物具有下式(va’)或式(vb’)的结构：

23、

24、其中

25、r1b、r1c和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代；n为0、1或2。

26、在另一方面，本公开还提供了脂质组合物，其中所述式(i’)的化合物选自如表1所示的化合物。

27、在另一方面，本公开还提供了一种负载的脂质组合物，其包含本公开提供的脂质组合物和治疗剂。在一些实施方式中，所述治疗剂为核酸。在一些实施方式中，所述核酸为编码药用蛋白的mrna。在一些实施方式中，所述药用蛋白为猪圆环病毒2型(pcv2)衣壳蛋白(cap)。

28、在另一方面，本公开还提供了一种药物组合物，包含本公开提供的负载的脂质组合物和药学上可接受的赋形剂。

29、在另一方面，本公开还提供了一种向受试主体递送治疗剂的方法，所述方法包括：

30、将所述治疗剂负载于本公开提供的脂质组合物；

31、向所述受试主体施用所述负载治疗剂的脂质组合物。

32、在另一方面，本公开还提供了一种向受试主体递送治疗剂的方法，所述方法包括向所述受试主体施用本公开提供的带有负载的脂质组合物或本公开提供的药物组合物。

33、在另一方面，本公开还提供了一种向细胞递送治疗剂的方法，所述方法包括：

34、将所述治疗剂负载于本公开提供的脂质组合物；

35、使所述细胞接触所述负载治疗剂的脂质组合物。

36、在另一方面，本公开还提供了一种向细胞递送治疗剂的方法，所述方法包括使所述细胞接触本公开提供的带有负载的脂质组合物或本公开提供的药物组合物。

37、在另一方面，本公开还提供了一种在受试主体体内表达蛋白的方法，所述方法包括：

38、将编码所述蛋白的核酸负载于本公开提供的脂质组合物；

39、向所述受试主体施用所述负载核酸的脂质组合物。

40、在另一方面，本公开还提供了一种在受试主体体内表达蛋白的方法，所述方法包括向所述受试主体施用本公开提供的负载的脂质组合物或本公开提供的药物组合物，其中所述治疗剂为编码所述蛋白的核酸。

41、在另一方面，本公开还提供了一种在细胞内表达蛋白的方法，所述方法包括：

42、将编码所述蛋白的核酸负载在本公开提供的脂质组合物；

43、使所述细胞接触所述负载核酸的脂质组合物。

44、在另一方面，本公开还提供了一种在细胞内表达蛋白的方法，所述方法包括使所述细胞接触本公开提供的负载的脂质组合物或本公开提供的药物组合物，其中所述治疗剂为编码所述蛋白的核酸。

45、在一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(i)的结构：

46、

47、或其药学上可接受的盐，

48、其中

49、l1和l2各自独立地选自键或c1-4烷基；

50、r1a、r1b、r2a和r2b各自独立地选自由以下组成的组：h、烷基、烯基和炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个ra取代；

51、r1c和r2c各自独立地选自由以下组成的组：烷基、烯基和炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代；

52、n为0、1或2；且

53、每个ra和rb各自独立地选自由以下组成的组：h、卤素、氰基、羟基、氨基和烷氧基；所述化合物不是：

54、

55、在另一方面，本公开还提供了化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(ii)的结构：

56、

57、其中

58、r1c和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代。

59、在另一方面，本公开还提供了化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式(iiia)、式(iiib)、式(iiic)或式(iiid)的结构：

60、

61、

62、其中

63、r1b、r1c、r2b和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代。

64、在另一方面，本公开还提供了化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式(iva)或式(ivb)的结构：

65、

66、其中

67、r1c、r2b和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代。

68、在另一方面，本公开还提供了化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下式(va)或式(vb)的结构：

69、

70、其中

71、r1b、r1c和r2c各自独立地选自由以下组成的组：c6-20烷基、c6-20烯基和c6-20炔基，其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个rb取代。