中兽药组合物的制备方法及其中兽药制剂和应用与流程

本发明涉及兽药，具体涉及中兽药组合物的制备方法、中兽药制剂和它们的应用。

背景技术：

1、在先研究中，所采用的中兽药制剂是由板蓝根、人工牛黄、甘草、冰片、猪胆粉、玄明粉6味中药经提取加工制成的兽用口服液，具有清热解毒，凉血宣肺，止咳平喘的功效，主治鸡传染性支气管炎与鸡毒支原体感染引起的肺热咳喘，犬传染性气管支气管炎引发的咳嗽，牛肺热咳喘等动物病症。

2、该中兽药制剂质量标准收载于《兽药质量标准2017年版》(中药卷)，通用名称为甘胆口服液，其记载的制备工艺如下：以上6味，板蓝根、甘草、玄明粉加水煎煮3次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20(50℃)的清膏，放冷，加乙醇适量，静置，滤过，滤液回收乙醇，加水适量，静置。猪胆粉、人工牛黄、冰片用适量乙醇溶解，加入上述提取液，加水至1000ml，搅匀，静置，滤过，即得。

3、但上述甘胆口服液在实际应用中存在以下问题：适口性不佳，犬猫临床使用顺从性差，强制灌服犬猫甚至会出现呕吐反应，宠物主人往往不能按照既定的使用剂量和疗程进行使用，也直接影响了本品的临床治疗效果。

技术实现思路

1、发明目的

2、本发明的目的在于提供一种适口性和临床用药安全性、并提升临床治疗效果的中兽药组合物的制备方法、中兽药制剂和它们的应用。

3、本发明的发明人在不断研究和探索中发现，导致上述问题的主要原因可能在于现有的甘胆口服液中乙醇含量高达19％，而现有制备工艺中猪胆粉、人工牛黄、冰片3种成分均需要使用乙醇进行溶解，导致制剂中的乙醇含量难以降低，过高的乙醇含量不仅导致犬猫临床使用的顺从性差，而且对宠物产生健康危害。犬猫过量摄入乙醇后，会发生严重的病理反应，临床症状通常在摄入后一小时内出现，包括中枢神经系统抑制、共济失调、嗜睡、镇静、体温过低和代谢性酸中毒，另外动物可能会昏迷并发展为严重的呼吸抑制，对宠物犬猫的健康危害较大。而改变溶剂可能会导致活性成分发生变化导致临床使用效果降低，对甘胆口服液的进一步研发带来了挑战。本发明的发明人经过不断研究发现，尽量降低猪胆粉、冰片中的乙醇使用量，并采用碱性溶液溶解人工牛黄，可在保证主要活性成分不受影响的前提下，从而有效降低了乙醇用量，并提高了临床治疗效果。

4、解决方案

5、为实现本发明目的，本发明采用的技术方案如下：

6、第一方面，本发明提供了一种中兽药组合物的制备方法，所述中兽药组合物的活性成分包括板蓝根、人工牛黄、甘草、冰片、猪胆粉和玄明粉，制备方法包括如下步骤：

7、1)板蓝根、甘草、玄明粉加水煎煮至少一次，合并煎液，过滤，滤液浓缩；

8、2)乙醇溶解冰片和猪胆粉，加入至步骤1)的物料中；

9、3)人工牛黄用碱液溶解(溶解是指人工牛黄完全溶解)，并将步骤2)的物料加入人工牛黄液中；

10、4)在步骤3)中加入辅料，搅拌使其溶解，调节ph值，加水，搅匀，过滤，获得药液。

11、进一步地，步骤1)中，滤液浓缩后，放冷，加乙醇，静置，过滤，滤液回收乙醇(指完全回收乙醇，至无醇味)，获得浓缩药液；可选地，乙醇加入量使乙醇在体系中的体积分数为55％～70％。

12、进一步地，步骤2)中，冰片和猪胆粉溶解后缓慢加入步骤1)的物料中；可选地，步骤2)中，采用2～5倍体积的乙醇溶解冰片和猪胆粉，可选地，乙醇的加入量为2～3倍体积，可选地为2倍体积。

13、进一步地，步骤1)中，浓缩后的滤液为清膏，可选地，清膏在测量温度为50℃的相对密度为1.00-1.20g/ml，可选地相对密度为1.05～1.15g/ml，可选地，清膏的ph为6.5～7.5，可选地，清膏的ph为7。

14、进一步地，步骤3)中，步骤2)的物料缓慢加入人工牛黄液中。

15、进一步地，步骤3)中，碱液的加入量为人工牛黄重量的2～5倍。

16、进一步地，碱液的ph≥11，可选地碱液的ph为11～14，可选地碱液的ph为11～11.5，可选地碱液的ph为11。

17、进一步地，碱液为氢氧化物溶液。

18、第二方面，提供一种中兽药制剂，包括以下i)至iii)的活性成分和药学上可接受的辅料：

19、i)包含板蓝根、甘草、玄明粉的煎煮水提液的浓缩清膏，可选地，清膏在测量温度为50℃的相对密度为1.00-1.20g/ml，可选地相对密度为1.05～1.15g/ml，可选地，清膏的ph为6.5～7.5；

20、ii)包含冰片、猪胆粉的乙醇提取液，可选地，乙醇的加入量为冰片、猪胆粉的2～5倍体积；

21、iii)包含人工牛黄的碱溶液，可选地，碱液的加入量为人工牛黄重量的2～5倍。

22、第一或第二方面中，骤4)或中兽药制剂中，调节的ph为6.5～7.5，可选地ph为7；可选地，辅料包括丙二醇、聚山梨酯60、吐温80、吐温20、甘油和水中的一种或几种。

23、第一或第二方面中，辅料包括丙二醇和聚山梨酯60，可选地，所述辅料包括4％丙二醇和1％聚山梨酯60。

24、第一或第二方面中，药液中乙醇含量低于10.5％，可选地低于8％。

25、第一或第二方面中，所述中兽药组合物的活性成分包括如下重量份的原料：板蓝根80-120份、人工牛黄20-40份、甘草30-50份、冰片10-30份、猪胆粉10-30份、玄明粉20-40份。

26、进一步地，所述中兽药组合物或制剂的活性成分包括如下重量份的原料：板蓝根100-120份、人工牛黄34-40份、甘草40-50份、冰片20-30份、猪胆粉20-30份、玄明粉30-40份。

27、进一步地，所述中兽药组合物或制剂的活性成分包括如下重量份的原料：板蓝根100-110份、人工牛黄34-38份、甘草40-45份、冰片20-25份、猪胆粉20-25份、玄明粉30-35份。

28、进一步地，所述中兽药组合物或制剂的活性成分包括如下重量份的原料：板蓝根100-105份、人工牛黄34-36份、甘草40-42份、冰片20-22份、猪胆粉20-22份、玄明粉30-32份。

29、可选地，所述中兽药组合物或制剂的活性成分包括如下重量份的原料：板蓝根100份、人工牛黄34份、甘草40份、冰片20份、猪胆粉20份、玄明粉30份。

30、进一步地，剂型为口服液、粉剂、喷剂、膏剂、注射剂、胶囊剂中的任意一种。

31、进一步地，剂型为口服液，可选地，口服液的生药量为0.1～0.8g/ml，可选地为0.2～0.5g/ml，可选地为0.2～0.3g/ml；

32、进一步地，剂型为粉剂，粉剂中的辅料还包括选自葡萄糖、脱脂奶粉、糊精、淀粉、辅美粉、玉米芯粉和氯化钠中的一种或几种；可选地，粉剂的生药量为0.1～0.8g/g粉剂，可选地为0.2～0.5g/g粉剂，可选地为0.2～0.3g/g粉剂，可选地为0.244g/g粉剂。

33、进一步地，剂型为膏剂，所述膏剂中的辅料还包括选自葡萄糖、脱脂奶粉、糊精、淀粉、辅美粉、玉米芯粉、氯化钠、明胶和黄原胶中的一种或几种。

34、第三方面，提供一种第一方面所述的制备方法制备的中兽药制剂，可选地，制剂中乙醇含量低于10.5％，可选地，乙醇含量低于8％。

35、第四方面，提供一种第一方面所述的制备方法制备的中兽药组合物或第二、三方面所述的中兽药制剂在制备凉血宣肺或止咳平喘、或预防、缓解或治疗对虾急性肝胰腺坏死病产品中的应用，可选地，所述产品为治疗动物呼吸道疾病的产品；可选地，所述产品包括治疗鸡传染性支气管炎与鸡毒支原体感染引起的肺热咳喘的产品、治疗犬传染性气管支气管炎引发的咳嗽的产品或治疗牛肺热咳喘的产品。

36、有益效果

37、(1)本发明通过革新人工牛黄溶解方式，采用碱性溶液进行溶解，在保证主要活性成分不受影响的前提下，从而有效降低了乙醇用量，并提高了临床治疗效果，解决了因现有产品制备工艺乙醇含量高、适口性差、治疗效果下降的问题。

38、(2)本发明为保证依据本发明的制备工艺产品质量，根据不同药材的活性成分，优化并明确了提取及配制工序和技术参数，筛选了适宜的辅料组合和比例，以期充分提取利用有效成分和辅助成分，保证产品的稳定性。

39、(3)本发明不仅对甘胆口服液原有病症——动物呼吸道疾病仍然具有优异效果，而且对预防、缓解或治疗对虾急性肝胰腺坏死病有良好的治疗效果，治愈率达70％以上，具有抗菌、保肝作用，并能有效改善肝损伤程度，提高对虾的存活率，减少损失。