γ-氨基丁酸作为11β-HSD1表达抑制剂的应用的制作方法

本技术涉及个人护理品，尤其涉及γ-氨基丁酸作为11β-hsd1表达抑制剂的应用。

背景技术：

1、皮肤是人体最大的器官，也是身体与环境的“边界”。与其他组织器官不同，皮肤持续暴露于多种压力事件中，能够自主“感知”、“思考”、“判断”并作出反应。当人体感知到紧张、焦虑、孤立等负面情绪时，人体内下丘脑-垂体-肾上腺(hpa)轴被激活，随后体内的其他生理系统被迅速激活，执行一定的生理功能以抵抗压力。

2、皮质醇，别称氢化可地松，是一种响应hpa轴激活后由肾上腺释放分泌的糖皮质激素，被视为“压力荷尔蒙”，它在碳水化合物、脂质和蛋白质代谢中发挥重要调节作用，还调节免疫反应，影响情绪、行为、神经内分泌功能、体温和疼痛感知的变化。此外，糖皮质激素的大部分生理和药理作用都是通过特定受体介导的，该受体参与分子中所含信息的传递并充当转录因子。

3、正常情况下，在人体受到压力应激后，皮质醇在60分钟内迅速响应分泌，升高血糖、提高心率以应对压力，一般在数小时后逐渐恢复正常水平。但如果机体长期暴露于压力下，hpa轴持续激活，会造成一系列的破坏性后果。例如，皮质醇通过肝脏糖异生提升血糖水平，同时向大脑传输饥饿信号，导致大量未利用的葡萄糖以内脏(尤其是腹部与面部)脂肪堆积，这是因为两处皮质醇受体表达水平高。皮质醇作用于毛囊的毛乳头细胞，使毛囊周期停留在休止期，造成压力脱发。对皮肤来说，突发压力释放的皮质醇，会刺激血管膨胀和皮肤的油脂分泌，带来痘痘或湿疹块；愤怒情绪带来肾上腺素与皮质醇的飙升，直接影响皮肤真皮的胶原蛋白再生，使表情纹长久地印在皮肤表面；皮质醇抑制皮肤内免疫细胞活性，造成固有免疫屏障受损，皮肤敏感脆弱。另外，如果皮质醇产生过多或因自身免疫性疾病等系统性疾病长期使用超生理剂量得糖皮质激素治疗，都可导致皮质醇增多，可出现毛细血管脆性增加、皮肤瘀斑/瘀点、抑制伤口愈合、抑制细胞介导的免疫反应、皮肤溃疡等症状。

4、除了心理压力，外界环境等应激事件也会导致hpa轴的激活，如常见的紫外线与蓝光辐射、环境污染物、吸烟；社会因素如高强度高压工作、考试、熬夜、失眠、焦虑等。需要特别说明的是，“压力”的定义是任何可以增加hpa轴活动的东西，因为一个人所感受到的压力具有很大的个性。研究表明，皮质醇是人类主要的糖皮质激素，皮质醇c11位置中羟基的存在影响了其生物活性，由于该基团的氧化，具有生物活性的皮质醇(氢化可地松)被11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11β-hsd2)转化为无活性的可地松。其模式如下图13所示，图13来源于文献1。(其中，文献1：terao m,katayama i.local cortisol/corticosterone activationin skin physiology and pathology.j dermatol sci.2016oct；84(1):11-16.doi:10.1016/j.jdermsci.2016.06.014.epub 2016jun 29.pmid:27431412.)

5、所述酶在皮质醇生成的外周机制中发挥着重要作用。11β-hsd1在肝脏、脂肪组织、脑、血管、性腺以及皮肤中表达，催化可地松向皮质醇(氢化可地松)的转化，其转化如图14所示，图14来源于文献2。(其中，文献2：kupczyk d,bilski r,kozakiewicz m,studzińskar,k,kosmalski t,pedrycz-wieczorska a,m.11β-hsd as a new target in pharmacotherapy of metabolic diseases.int j molsci.2022aug 11；23(16):8984.doi:10.3390/ijms23168984.pmid:36012251；pmcid:pmc9409048.)

6、其作用是增加外周组织中活性形式的糖皮质激素浓度。皮肤中，如角质形成细胞、成纤维细胞、皮脂腺细胞中都分布着11βhsd1，可在皮肤局部激活皮质醇，造成透明质酸分解、表皮屏障破坏、真皮胶原纤维流失等等危害。进一步研究表明，随着年龄的增长，皮肤细胞如角质形成细胞、成纤维细胞内11β-hsd1表达水平也逐渐提高，进一步提高皮肤局部皮质醇水平。反过来，11β-hsd2的作用是将皮质醇转化为无活性的可地松，其出现在与盐皮质激素作用相关的组织中，即肾脏、大肠、胎盘和唾液腺。其作用导致皮质醇失活并阻止盐皮质激素受体的激活。

7、人体皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织构成，作为人体的第一道屏障，可以抵御外源性化学和物理入侵，并且参与内部新陈代谢，维持体内平衡。

8、皮肤屏障由诸多结构及成分组成，包括角质层相关结构、胞间脂质、天然保湿因子及真表皮连接(dej)结构等，构建起符合“砖-墙结构”的皮肤屏障模型。最外层的物理屏障来源于成熟的皮脂细胞分化解体后分泌至皮肤表层的油脂，这些脂质与环境中的水相互作用，在皮肤形成一层具有封闭作用的水脂膜，保持皮肤表面湿润。角质层内各细胞膜间广泛交联，形成由兜甲蛋白(loricrin)和内披蛋白(involucrin)等为主要成分的角质包膜，与角质层共同成为皮肤屏障的“砖块”结构。角质细胞外的主要成分由疏水性游离神经酰胺、脂肪酸和胆固醇组成，形成了“砖-墙结构”中的灰浆。广泛存在于表-真皮的天然保湿因子如透明质酸(ha)、氨基酸、吡咯烷酮羧酸、尿酸等能够结合大量水分子，在肌肤深层驻留水分。除此之外，真表皮连接(dej)，也被称为基底膜带，也是皮肤屏障完整性不可或缺的结构，它们呈乳头状向上隆起并嵌入表皮突之间，这种啮合结构一方面利于真表皮连接，维持皮肤紧致并防止皮肤皱纹产生，一方面基底膜为埋于富含粘性多糖的凝胶基质中由层粘连蛋白(laminin)、紧密连接蛋白(claudin)、ⅳ型胶原蛋白等形成的复合网格结构，能增加真表皮接触面积，有利于真皮-表皮物质交换，起渗透和屏障功能。皮肤真皮层主要由致密的富含胶原蛋白的细胞外基质(ecm)组成，该基质提供机械和结构支撑，主要由胶原蛋白、糖胺聚糖和弹性蛋白组成，承担皮肤紧致与支撑功能。

9、在多种压力事件下，皮肤中过度积累的循环可地松经角质形成细胞、成纤维细胞或皮脂腺细胞内表达的11β-hsd1转化为具有生物活性的皮质醇。如前所述，皮质醇刺激皮肤油脂的过度分泌，使毛孔堵塞，并对细菌易感，可能会导致痤疮、毛囊炎、皮肤松弛等危害。真皮-表皮紧密连接完整性对防止皮肤皱纹的产生以及表皮屏障功能的维持起到了不可或缺的作用，而研究证明在长期使用糖皮质激素后可能会导致真皮-表皮变薄、真皮-表皮连接扁平、胶原蛋白分解等不良反应。在压力引起的皮肤老化过程中，皮肤细胞外基质会经历抗合成性破坏，主要由胶原蛋白和透明质酸生成抑制引起。压力的积累破坏了皮肤稳态，容易引发炎症和明显的疲劳外观，表现为胶原减少与皮肤衰老、皮肤紧密连接完整性破坏与表皮屏障功能障碍，皮肤保湿和控油能力下降与水油平衡失衡。

10、皮质醇水平的失衡带来了种种危害，特别是，压力对所有年龄段的人均会产生不利的影响，被广泛认为是日常生活中不可避免的一部分。只有通过主动建立反馈机制，机体才会恢复到正常的生理状态，进而消除皮质醇带来的后果，恢复体内平衡。但皮质醇作为人体最主要的糖皮质激素，承担着一系列重要的生理功能，因此，如何局部减弱皮肤中可地松向皮质醇的过度转化所致的皮肤问题，仍是亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本技术发明人进行深入研究后发现，γ-氨基丁酸(gaba)能够抑制11β-hsd1表达，从而可以减弱可地松向皮质醇的转化，预防和/或缓解皮质醇失衡引起的皮肤问题，从而完成了本技术。

2、本技术具体技术方案如下：

3、γ-氨基丁酸作为11β-hsd1表达抑制剂的应用。

4、进一步地，所述γ-氨基丁酸用于减少皮质醇的生成。

5、进一步地，所述γ-氨基丁酸用于减少皮肤中皮质醇的生成。

6、γ-氨基丁酸作为11β-hsd1表达抑制剂在预防和/或缓解由皮质醇失衡引起的皮肤问题中的应用。

7、γ-氨基丁酸作为11β-hsd1表达抑制剂在预防和/或缓解由压力引起的皮肤问题中的应用。

8、进一步地，所述皮肤问题包括皮肤衰老、皮肤屏障受损、皮肤保湿能力下降、控油能力下降、痤疮、皮肤炎症、疲劳肌肤外观、皮肤溃疡、皮肤瘀斑/瘀点、毛细血管脆性增加、皮肤创面难愈合中的一种或两种以上。

9、发明效果

10、本技术发现γ-氨基丁酸(gaba)能够作为11β-hsd1表达抑制剂，从而用于抑制例如皮质醇的生成。

11、进一步地，gaba能够预防和/或缓解由皮质醇失衡引起的皮肤问题。

12、进一步地，gaba能够预防和/或缓解由压力引起的皮肤问题。