一种稳定的盐酸格拉司琼片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，尤其涉及盐酸格拉司琼片及其制备方法。

背景技术：

1、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride)，化学名为1-甲基-n-(内向-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-ih-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐，分子式为c18h34n4o·hcl，分子量为348.87，是一种选择性5-羟色胺(5-ht3)受体拮抗剂，用于治疗化疗和放疗引起的恶心和呕吐，以及外科手术后恶心的预防。化疗和放疗可使肠嗜铬细胞释放5-ht进而激活5-ht3受体引起呕吐反射，盐酸格拉司琼通过拮抗外周和中枢神经系统的5-ht3受体达到预防和治疗恶心、呕吐的作用。

2、盐酸格拉司琼片最早是由英国smithkline beecham公司(现为glaxosmithkline)开发，片剂最早于意大利上市。

3、盐酸格拉司琼片当中的药物活性成分盐酸格拉司琼为1mg，为低载药量片剂，混合均匀度是盐酸格拉司琼片制备过程中需要解决的问题，另外，根据盐酸格拉司琼的化合物特性，具有一定的吸湿性，临界相对湿度为67％。

4、目前关于盐酸格拉司琼的片剂制备方法专利大多数为口腔崩解片，如中国专利申请号cn200310121906，公布了一种盐酸格拉司琼口腔崩解片及其制备方法，采用微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代聚丙基纤维素、交联羧甲淀粉钠或它们的混合物作为崩解剂，其特点是可以在口腔中不需要用水或只需要用少量的水即可迅速崩解。中国专利申请号cn201110176824，公布了一种盐酸格拉司琼冻干片及其制备方法，采用甘氨酸或甘露醇或其混合物、普鲁兰或海藻酸钠或其混合物作为骨架支持剂和粘合剂，通过将配制的基质液进行预冻和冷冻干燥工艺得到盐酸格拉司琼冻干片，其特点是不需要用水即可在口腔中迅速崩解。

5、然而无论是通过压片还是冷冻干燥制得的口腔崩解片由于工艺上的特点均存在硬度小，机械强度低，脆碎度高的问题，随之带来的是生产工艺和条件要求严格，包装、贮存和运输等过程都有严格要求，成本高，限制了产品的广泛应用。因此，仍需要开发一种制备工艺简单、混合均匀度好的稳定的盐酸格拉司琼片，和防潮、避光的包装方法。此前未见到有公开发表的盐酸格拉司琼口服固体片剂的制备方法专利等。

技术实现思路

1、发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种稳定的盐酸格拉司琼片及其制备方法。

2、为了解决上述技术问题，本发明公开了如下技术方案：

3、第一方面，本发明公开了一种盐酸格拉司琼片。

4、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由包括如下重量份数的原料制成：

5、

6、其中，所述填充剂包括乳糖。

7、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由包括如下重量份数的原料制成：

8、

9、其中，所述填充剂包括乳糖。

10、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由包括如下重量份数的原料制成：

11、

12、其中，所述填充剂包括乳糖。

13、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片的制备原料还包括包衣材料；优选地，所述盐酸格拉司琼与包衣材料的重量份数为0.5～1.7:2～4，优选为0.8～1.4:2.5～3.5，优选为1.1:3。

14、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由如下方法制备得到的：

15、(1)盐酸格拉司琼原料药与部分乳糖混合，得到预混物；所述部分乳糖为乳糖总质量的40％-60％；

16、(2)剩余乳糖与其他填充剂，与所得预混物，混合整粒，得到混合物；

17、(3)所得混合物与崩解剂和粘合剂溶液进行湿法制粒，得到中间体；

18、(4)所得中间体与润滑剂混合，压片；

19、(5)所得素片经包衣材料包衣；

20、(6)包衣后采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装。

21、第二方面，本发明公开了一种盐酸格拉司琼片的制备方法。

22、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由包括如下重量份数的原料制成：

23、

24、其中，所述填充剂包括乳糖。

25、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由包括如下重量份数的原料制成：

26、

27、其中，所述填充剂包括乳糖。

28、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片由包括如下重量份数的原料制成：

29、

30、

31、其中，所述填充剂包括乳糖。

32、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片的制备原料还包括包衣材料；优选地，所述盐酸格拉司琼与包衣材料的重量份数为0.5～1.7:2～4，优选为0.8～1.4:2.5～3.5，优选为1.1:3。

33、在一些实施例中，所述盐酸格拉司琼片的制备方法包括如下步骤：

34、(1)盐酸格拉司琼原料药粉碎，与部分乳糖混合，得到预混物；所述部分乳糖为乳糖总质量的40％-60％；

35、(2)剩余乳糖与其他填充剂，与所得预混物，混合整粒，得到混合物；

36、(3)所得混合物与崩解剂和粘合剂溶液进行湿法制粒，得到中间体；

37、(4)所得中间体与润滑剂混合，压片；

38、(5)所得素片经包衣材料包衣；

39、(6)包衣后采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装。

40、在上述第一个技术问题和第二个技术问题中，

41、所述盐酸格拉司琼为盐酸格拉司琼原料药粉碎过60-80目筛所得；优选地，所述盐酸格拉司琼的d90为10μm～20μm；优选地，所述盐酸格拉司琼的d50为10μm以上。

42、所述填充剂还包括淀粉和/或微晶纤维素，优选为微晶纤维素；优选地，所述淀粉和/或微晶纤维素，与乳糖的质量比为1:1.1～4.3，优选为1:1.3～3.8，优选为1:1.5～3.3；优选地，所述乳糖的粒径为90μm以下；优选地，所述淀粉和微晶纤维素的粒径为40～80μm。

43、所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的任意一种或多种组合，优选为羧甲淀粉钠，优选为含钠量为2.0％～4.0％的羧甲淀粉钠。

44、所述粘合剂为羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲纤维素中的任意一种或多种组合，优选为羟丙甲纤维素，优选为粘度为3～20cps的粘合剂。

45、所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸富马酸钠中的任意一种或多种组合，优选为硬脂酸镁，优选为过60-80目筛的润滑剂。

46、所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。

47、步骤(1)中，所述部分乳糖为乳糖总质量的45％-55％，优选为50％。

48、步骤(2)中，所述预混物于整粒机中过30目筛，加入剩余乳糖重复过筛2～5次，再加入其余填充剂整粒过筛，得到混合物；转速为800～1200rpm，优选为1000rpm。

49、步骤(3)中，所述粘合剂溶液为粘合剂的水溶液；所述粘合剂溶液中粘合剂的固含量为3％g/ml～13％g/ml，优选为5％g/ml～10％g/ml，优选为7％g/ml。

50、步骤(3)中，所述湿法制粒为于湿法制粒机中通过所得混合物与崩解剂预混、加入粘合剂溶液制软材、湿整粒、干燥和干整粒；优选地，所述预混时，搅拌刀转速为90～120rpm，切碎刀的转速为800～1000rpm；优选地，所述制软材时，搅拌刀转速为100～150rpm，切碎刀的转速为1000～1500rpm，混合时间为10min以上；优选地，所述湿整粒时筛网孔径为3mm；优选地，所述干整粒时筛网孔径为1mm；优选地，所述干燥的温度为40～50℃。

51、步骤(4)中，所述混合为于混合机中混合1～3次；优选地，所述混合机的装料系数为45％～70％；优选地，混合时，混合机的转速为10～20rpm；优选地，混合的时间为1～5min；优选地，所述压片过程中，环境湿度控制在65％以下，如55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％等；优选地，所述压片过程中，控制片重差异在±5％，硬度在3.0～6.0kg。

52、步骤(5)中，包衣后增重2.0％～5.0％。

53、有益效果：

54、本发明提供一种质量稳定，均匀度好的盐酸格拉司琼片及其制备方法，通过预混合、湿法制粒等方法将原料药盐酸格拉司琼辅料混合均匀，提高了产品的均匀性和稳定性。