一种基于选择性真空灌注工艺的多功能抗菌涂层骨植入器械及其制备方法

本发明涉及生物医用材料制备领域，具体涉及一种基于选择性真空灌注工艺的多功能抗菌涂层骨植入器械及其制备方法。

背景技术：

1、随着人民生活水平的提高，交通运输行业随之快速发展，由交通事故导致的骨折、骨缺损的发生率也不断提升。而骨折、骨缺损患者往往极易发生感染，从而导致骨折不愈合，为患者带来巨大的生理和心理负担。

2、目前临床上应对骨折的手段主要是使用外固定或者内固定技术，同时主要是结合抗生素以治疗骨折、骨缺损过程中的感染问题，易发生耐药现象。抗菌涂层作为一种具有巨大临床应用前景的新兴技术，引起了研究人员的兴趣。但是目前抗菌涂层技术仍处于发展的早期阶段，很多涂层存在抗菌时效短、工艺单一等问题，无法满足远期感染和促进骨折愈合的使用需求，大大削弱了技术的实用性和转化价值。

3、碘作为一种高效、广谱的杀菌剂，已被用于治疗细菌感染超过160年，且文献中几乎没有微生物对碘产生耐药性的报道。但是因为碘自身的一些物理化学性质(如碘在水中的溶解度低，碘在常温常压下易升华等)，其作为杀菌剂的应用受到限制。

4、同时生长因子作为一类通过与特异的、高亲和的细胞膜受体结合，调节细胞生长与其他细胞功能等多效应的多肽类物质，对于细胞的生长代谢过程具有重要的调控作用。促成骨因子可以促进成骨，抑制破骨，从而达到调控骨代谢平衡的目的；促成血管因子则是可以促进血管的再生，而研究表明血管再生对于成骨具有协同增效作用。

5、因此，如何攻克碘的应用难点，同时结合促成骨和成血管生长因子为骨植入器械带来更加优异的性能，是本发明的研究重点。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对现有现有骨植入器械表面抗菌涂层载药效率低、抗菌时效短、组织再生活性不显著，以及抗菌/组织再生活性组分表面分布不可控等问题，提供一种基于选择性真空灌注工艺的多功能抗菌涂层骨植入器械及其制备方法。

2、本发明所采用的方案如下：

3、一种基于选择性真空灌注工艺的多功能抗菌涂层骨植入器械的制备方法，包括如下步骤：

4、1)前处理：首先对钛合金基底进行多重打磨去除其表面氧化物膜同时得到平整表面，再依次使用丙酮、乙醇、去离子水在超声条件下对钛合金进行清洗，去除其表面油污杂质；

5、2)阳极氧化：将上述前处理后的钛合金基底进行阳极氧化处理，从而在其表面构建纳米管结构；

6、3)包覆浸渍：基于设计的图案，使用水凝胶胶粘剂对2)处理后的钛合金基底进行选择性包覆后，浸渍于聚维酮碘混合溶液中进行真空灌注，结束后后处理，再次进行选择性包覆后，浸渍于含促成骨生长因子溶液中进行真空灌注，结束后后处理，再次进行选择性包覆后，浸渍于含促成血管生长因子溶液中进行真空灌注，结束后后处理；其中选择性包覆的区域可根据设计需要进行调控，每种真空灌注也可以均进行多次；

7、4)包封：在3)所得样品表面原位自聚合聚多巴胺层进行包封，冲洗和冻干后即得多功能抗菌涂层骨植入器械。

8、上述技术方案中，进一步地，步骤2)中所述阳极氧化条件如下所示：阳极氧化电解液的配方为48.6-84.3wt％丙三醇，15.4-49.9wt％去离子水，0.1-0.5wt％氟化铵，0.1-0.5wt％硫酸钠，0.1-0.5wt％硫酸铵；电压为25-50v，样品与电极之间的距离为15-25cm，反应时间为1-8小时。

9、进一步地，步骤3)中所述的水凝胶胶粘剂为具有湿态粘附和高内聚力的水凝胶胶粘剂，优选为多巴胺改性的光固化胶粘剂、聚丙烯酸/聚乙烯亚胺粉末胶粘剂中的一种或几种。

10、进一步地，当采用水凝胶粘结剂是聚丙烯酸/聚乙烯亚胺粉末胶粘剂，则需提前对需要包覆的样品区域涂敷去离子水，再覆盖所述粉末胶结剂进行溶胀黏附，胶粘剂黏附后使用表面涂敷有丙三醇的重物进行重压，并置于37℃鼓风烘箱内烘干以使得黏附完全。当采用多巴胺改性的光固化胶粘剂，则包覆后需进行光固化。

11、进一步地，所述聚维酮碘混合溶液中含有5-20wt％聚维酮碘粉末、0.25-0.75wt％海藻酸钠、0.5-5wt％丙三醇，其余为商用聚维酮碘溶液，其中海藻酸钠粘度≥0.002pas。

12、所述含促成骨因子溶液中含有0.01-0.025wt％促成骨生长因子，0.25-0.75wt％海藻酸钠，0.5-5wt％丙三醇，其余为水；所述促成骨因子为bmp-2、tgf-β、rgd肽、igf中的一种或几种。

13、所述的含促成血管生长因子溶液中含有0.01-0.025wt％促成血管生长因子、0.25-0.75wt％海藻酸钠、0.5-5％丙三醇，其余为水；所述促成血管生长因子为vegf、bfgf、afgf、胎盘生长因子、il-8、hgf、tnf-α、内皮细胞生长因子中的一种或几种。

14、进一步地，所述的真空灌注其参数为：真空度为1-100pa，抽真空5-30min，抽真空结束后保压时间为2-20min；真空灌注结束后后处理为：使用去离子水进行冲洗，在低于35℃的温度下干燥，真空灌注过程可循环进行5-10次，最后去除表面胶粘剂。

15、进一步地，所述包封中，聚多巴胺层聚合条件为：将样品固定使其表面浸入多巴胺溶液之中，每隔30min对样品进行翻面以保证涂层均匀性；所述多巴胺溶液浓度为6-15mg/ml，ph＝8.5，聚合时间为4-6小时。

16、相对于现有技术，本发明具有以下优点：

17、1)本发明同时结合阳极氧化、选择性包覆、多次循环真空灌注、原位自聚合等组合工艺，使用钛合金、聚维酮碘、海藻酸钠、丙三醇、促成骨生长因子、促成血管生长因子和多巴胺等作为原料，在骨植入器械表面制得一种同时具有抗菌、促成骨和促成血管功能多功能涂层材料。其中首先在钛合金表面可控构筑纳米管结构作为“容器”，再巧妙地在表面进行区域选择性负载抗菌组分、促成骨组分和促成血管组分，最后进行包封，形成“密封管”的结构，可实现各活性组分的高效负载、长效释放，提升对感染性骨折的疗效；

18、2)本发明创新性地使用具有湿态粘附和高内聚力的水凝胶胶粘剂的选择性包覆，可以实现在钛合金表面不同区域选择性地包覆抗菌组分、促成骨组分和促成血管组分。这一工艺可以满足感染性骨折、骨缺损等患处对于某些特定部位需要抗感染的功能设计，而周围其他部位具有促成骨和促成血管的需求，上述设计可以按照病人的实际病情对器械进行个性化定制，极大地提升疗效，既实现对骨感染的有效防治，也大大提升骨缺损的治疗效率；且将水凝胶胶粘剂运用于此处，湿态黏附性能可以保持在真空灌注过程中不发生黏附失效，且水凝胶可以在短时间内阻挡其他活性组分不进入被包覆的钛纳米管中。更进一步，每阶段选择性包覆真空灌注结束后可以凭借水凝胶粘结剂自身高内聚力实现在基底表面的无残留剥离，巧妙地实现了水凝胶胶粘剂的创新性使用；

19、3)本发明中通过制备钛纳米管，将活性组分(碘、生长因子)负载于钛纳米管内部，并使用聚多巴胺进行密封，克服了活性组分稳定性较低(碘容易升华，生长因子易分解等)的难题；真空灌注过程中使用的混合溶液配方为本发明针对真空条件进行创新设计得到，其中聚维酮碘为抗菌有效成分，海藻酸钠作为增粘成分有效防止溶液在高真空条件下爆沸，且海藻酸钠生物相容性优异；丙三醇的加入可以良好地保障在溶液在高真空条件下不结冰并防止溶液爆沸，保证抗菌溶液可以稳定、顺利地进入纳米管内部进行高效负载；

20、4)本发明中使用多次循环真空灌注工艺，结合抽真空的手段克服纳米管管口高表面张力阻止溶液进入纳米管内的技术性难题，实现在钛纳米管中高效地负载抗菌组分、促成骨组分和促成血管组分，相比于其他简单的浸渍、超声、电泳等工艺，活性组分负载量上具有成倍的提升；并且结合海藻酸钠的“增粘作用”和聚多巴胺对钛纳米管口的包封工艺，可以实现活性组分长效释放(缓释)的效果，匹配远期感染治疗和成骨周期长的生理特点；

21、5)本发明中使用的活性组分包括抗菌组分、促成骨组分和促成血管组分，其中抗菌组分治疗感染，成血管组分促进血管再生，感染的治疗和血管的再生对于成骨具有协同增效作用，加之促成骨组分的作用，可以明显提升骨折治疗的效果；