泛素化特异性蛋白酶抑制剂盐型、晶型及其制备方法与应用与流程

本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法与在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术：

1、发明人于2020年5月8日提交了申请号为pct/cn/2020/089284的pct专利申请，其全文引入本文作为参考。在该发明中，发明人研究了一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用。该申请涉及如下通式化合物：

2、

3、该发明公开了式i化合物对usp28和usp25的抑制活性。

4、在上述发明的基础上，发明人经过深入研究，发现上述式i中的部分化合物对于肿瘤(尤其是白血病等)具有优异的抑制活性，因而完成本发明。

5、为满足临床研究以及上市药物制剂需要，发明人还研究一种能够方便分离纯化，适合工业化生产，具有稳定的物理化学性质的药物固体形态。

技术实现思路

1、为改善现有技术存在的问题，本发明提供下式i所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药在制备治疗癌症药物中的应用：

2、优选地，所述癌症选自白血病(如急性髓系白血病)、肝癌、结肠癌、卵巢癌、食道癌、结直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、胆管癌、肾癌、膀胱癌、宫颈癌、前列腺癌、肉瘤；

3、

4、其中：

5、x为cr5或n；

6、m为0、1、2、3、4、5或6；

7、n为1或2；

8、z为nr10、o、s、cr11r12；表示可以为单键或双键；

9、q为1、2或3；

10、r1、r2、r5可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

11、r3为无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

12、每一个r4和r6可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

13、r7和r8可以相同也可以不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

14、r9选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

15、或者，r9选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的3-20元杂环基或5-20元杂芳基；

16、r10选自氢、无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基；

17、r11、r12和r13选自氢、卤素、羟基、氨基以及任选地无取代或取代的(c1-c12)脂肪烃基。

18、根据本发明的实施方案，所述“无取代的(c1-c12)脂肪烃基”为由1～12碳原子和相应的氢原子组成的直链或支链、饱和或不饱和的链状或环状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基、烯基或炔基等基团；所述“取代的(c1-c12)脂肪烃基”为包含一个、两个或更多个卤素和/或氧、硫、氮、磷原子的(c1-c12)脂肪烃基”，其中卤素、氧、硫、氮、磷可以在(c1-c12)脂肪烃基的直链或支链上，还可以在直链或支链的任何一个位置上；所述的“(c1-c12)脂肪烃基”优选可以为“(c1-c10)脂肪烃基”、“(c1-c8)脂肪烃基”和“(c1-c6)脂肪烃基”。例如可选自以下基团：(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基氧基、n-(c1-c6)脂肪烃基胺基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基胺基、(c1-c6)脂肪烃基巯基、卤代(c1-c6)脂肪烃基、卤代(c1-c6)脂肪烃基氧基、(单或二-n取代)卤代(c1-c6)脂肪烃基胺基、卤代(c1-c6)脂肪烃基巯基、(c1-c6)脂肪烃基氧基(c1-c6)脂肪烃基、(c1-c6)脂肪烃基巯基(c1-c6)脂肪烃基、n-(c1-c6)脂肪烃基氨基(c1-c6)脂肪烃基、n,n-二-(c1-c3)脂肪烃基氨基(c1-c6)脂肪烃基。更具体的，可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基，n-甲基胺甲基、n-甲基胺乙基、n-乙基胺乙基、n,n-二甲基胺甲基、n,n-二甲基胺乙基、n,n-二乙基胺乙基。

19、根据本发明的实施方案，x为ch或n；

20、根据本发明的实施方案，z为nh、o、s或ch2；

21、根据本发明的实施方案，r1可选自h或(c1-c6)脂肪烃基；

22、根据本发明的实施方案，r2可选自h或(c1-c6)脂肪烃基，例如h、甲基或乙基；

23、根据本发明的实施方案，r3可选自无取代或取代的(c1-c6)脂肪烃基；

24、根据本发明的实施方案，r3可选自甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基，丙氧基丙基，n-甲基胺甲基，n-甲基胺乙基，n-乙基胺乙基，n,n-二甲基胺甲基，n,n-二甲基胺乙基，n,n-二乙基胺乙基。

25、根据本发明的实施方案，r9选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的下列基团：3-20元杂环基、5-20元杂芳基。

26、根据本发明的实施方案，r9选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的，含有一个、两个或更多个n原子的3-20元杂环基或5-20元杂芳基，进一步的，优选为仅含有一个或两个n作为杂原子的3-10元杂环基。

27、根据本发明的实施方案，r9可选自无取代或任选地被一个、两个或更多个r13所取代的以下基团：

28、

29、根据本发明的实施方案，所述r13可以在上述基团的c原子上或者n原子上取代相应的氢原子；也可以是两个r13取代相同c原子上的两个氢原子。

30、根据本发明的实施方案，式i所述化合物具有式ii所示的结构：

31、

32、所述式ii中，r1、r2、r3、r6、r9，x、z、q的定义如前述式i中所定义。

33、根据本发明的实施方案，式i所述化合物选自如下所示的结构：

34、

35、

36、根据本发明，所述i所示的化合物药学上可接受的盐选自下文所述的具体的盐。优选选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、l-酒石酸盐或富马酸盐。

37、根据本发明，所述化合物选自化合物i-85或者化合物i-87或其药学上可接受的盐。

38、根据本发明，所述化合物选自化合物i-85药学上可接受的盐，如甲磺酸盐或者富马酸盐。

39、根据本发明，所述化合物选自下文所述的化合物i-85的多晶型。

40、根据本发明的技术方案，所述癌症包括白血病(leukemia，如急性髓系白血病)、淋巴瘤(lymphoma)、胶质瘤(glioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、食道癌(esophageal cancer)、肺癌(lung cancer)、乳腺癌(breast cancer)、肝癌(liver cancer)、胃癌(gastric cancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、胰腺癌(pancreatic cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、肾癌(renal carcinoma)、膀胱癌(bladder cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、宫颈癌(cervical cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、以及肉瘤(sarcoma)。

41、本发明还提供式i所示的化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物：

42、

43、其中，r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9，x、z、m、n、q的定义如前述式i中所述。

44、根据本发明的实施方案，所述式i具有式ii所示的结构：

45、

46、所述式ii中，r1、r2、r3、r6、r9，x、z、q的定义如前述式i中所定义。

47、根据本发明的实施方案，式i所述化合物选自如下所示的结构：

48、

49、

50、本发明还提供式i所示的化合物药学上可接受的盐：

51、

52、其中，r1、r2、r3、r4、r6、r7、r8、r9，x、z、m、n、q的定义如前述式i中所述；

53、其中，所述药学上可接受的盐为式i化合物与酸形成的盐，所述酸可以选自无机酸或有机酸，例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、l-酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。作为实例，所述酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、l-酒石酸、草酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、月桂酸、苯甲酸和苯磺酸中的一种。

54、根据本发明的实施方案，所述i所示的化合物药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、l-酒石酸盐或富马酸盐。

55、根据本发明的实施方案，所述式i具有式ii所示的结构：

56、

57、所述式ii中，r1、r2、r3、r6、r9，x、z、q的定义如前述式i中所定义。

58、根据本发明的实施方案，所述式i所述化合物选自如下所示的化合物药学上可接受的盐：

59、

60、根据本发明的实施方案，所述i所示的化合物药学上可接受的盐选自化合物ⅰ-85、化合物ⅰ-86、化合物ⅰ-87、化合物ⅰ-88、化合物i-89、化合物ⅰ-90、化合物ⅰ-91的药学上可接受的盐，进一步地，这些化合物药学上可接受的盐选自其盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、l-酒石酸盐或富马酸盐。

61、本发明还提供如下化合物ⅰ-87药学上可接受的盐：

62、

63、其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、l-酒石酸盐或富马酸盐。

64、根据本发明的实施方案，所述化合物ⅰ-87药学上可接受的盐为化合物ⅰ-87的盐酸盐或甲磺酸盐。

65、本发明还提供如下化合物ⅰ-85药学上可接受的盐，

66、

67、其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、l-酒石酸盐或富马酸盐。

68、根据本发明的实施方案，所述化合物ⅰ-85药学上可接受的盐为化合物ⅰ-85的甲磺酸盐或富马酸盐。

69、本发明还提供如下化合物ⅰ-85或其药学上可接受的盐的多晶型，

70、

71、根据本发明的实施方案，所述多晶型为化合物i-85的甲磺酸盐晶型i(无水物)。

72、根据本发明的实施方案，所述多晶型为化合物i-85的甲磺酸盐晶型ii(水合物)。

73、根据本发明的实施方案，所述多晶型为化合物i-85的甲磺酸盐晶型iii(甲醇溶剂化物)。

74、根据本发明的实施方案，所述多晶型为化合物ⅰ-85的富马酸盐晶型i(无水物)。

75、本发明提供了化合物ⅰ-85的一盐酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于11.128±0.2°、21.646±0.2°、22.065±0.2°和22.893±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

76、优选还包括位于11.128±0.2°、18.271±0.2°、21.646±0.2°、22.065±0.2°、22.893±0.2°和26.357±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

77、更优选还包括位于11.128±0.2°、13.020±0.2°、17.587±0.2°、18.271±0.2°、21.646±0.2°、22.065±0.2°、22.893±0.2°、26.357±0.2°和27.187±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

78、优选地，所述一盐酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-1所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

79、表1-1

80、

81、

82、优选地，所述一盐酸盐晶型i具有如表1-1所示的x-射线粉末衍射强度。

83、优选地，所述一盐酸盐晶型i具有基本如图1-1所示的x射线粉末衍射图。

84、优选地，所述一盐酸盐晶型i在约200℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

85、优选地，所述一盐酸盐晶型i具有基本如图2所示的dsc图。

86、优选地，所述一盐酸盐晶型i具有基本如图2所示的tga图。

87、本发明提供了化合物ⅰ-85的二盐酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于6.150±0.2°、14.095±0.2°和18.205±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

88、优选还包括位于4.655±0.2°、6.150±0.2°、9.289±0.2°、12.965±0.2°、14.095±0.2°和18.205±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

89、更优选还包括位于4.655±0.2°、6.150±0.2°、8.003±0.2°、9.289±0.2°、12.965±0.2°、14.095±0.2°、16.169±0.2°、18.205±0.2°、19.413±0.2°、23.942±0.2°和27.621±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

90、优选地，所述二盐酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-2所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

91、表1-2

92、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 3.977 3.6 22.774 4.6 4.655 33.0 23.942 22.1 6.150 100.0 24.495 5.7 8.003 29.2 24.979 18.6 9.289 36.0 25.414 14.0 10.169 13.7 26.872 21.0 12.323 4.2 27.317 20.1 12.965 36.0 27.621 26.8 13.555 14.3 28.040 7.2 14.095 72.7 28.563 14.7 14.621 20.6 28.893 11.1 15.605 21.6 29.681 8.2 16.169 31.1 30.034 7.0 16.827 23.5 31.024 2.6 17.142 8.8 31.387 2.6 18.205 45.0 31.887 7.1 18.651 9.4 32.609 12.0 19.413 22.9 34.800 3.8 20.503 8.0 35.260 3.2 20.832 6.4 35.981 5.1 21.186 20.5 37.059 2.3 21.607 5.3 37.941 3.0 22.223 16.0 38.452 9.1

93、优选地，所述二盐酸盐晶型i具有如表1-2所示的x-射线粉末衍射强度。

94、优选地，所述二盐酸盐晶型i具有基本如图1-2所示的x射线粉末衍射图。

95、优选地，所述二盐酸盐晶型i在约70.45℃、145.07℃和229.64℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

96、优选地，所述二盐酸盐晶型i具有基本如图3所示的dsc图。

97、优选地，所述二盐酸盐晶型i具有基本如图3所示的tga图。

98、本发明提供了化合物ⅰ-85的硫酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于11.928±0.2°、14.490±0.2°和19.321±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

99、优选还包括位于11.928±0.2°、14.490±0.2°、19.321±0.2°、22.524±0.2°、23.456±0.2°和28.369±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

100、更优选还包括位于9.640±0.2°、11.928±0.2°、14.016±0.2°、14.490±0.2°、16.433±0.2°、19.321±0.2°、22.524±0.2°、23.456±0.2°和28.369±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

101、优选地，所述硫酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-3所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

102、表1-3

103、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 5.099 21.4 23.273 24.8 7.897 16.1 23.928 6.9 9.539 15.3 24.151 9.5 11.653 100.0 24.941 3.7 12.585 16.5 25.479 11.6 14.252 19.6 25.754 8.6 15.396 39.3 27.094 7.3 15.842 31.8 27.501 3.5 17.298 11.8 28.459 3.9 17.600 23.5 28.825 2.6 18.047 15.0 29.759 3.0 18.808 11.9 31.312 2.6 19.531 28.9 32.269 1.7 20.015 5.2 32.977 2.7 20.569 27.9 33.501 1.9 21.462 5.6 33.976 1.6 21.907 9.0 35.697 2.0 22.827 7.7  

104、优选地，所述硫酸盐晶型i具有如表1-3所示的x-射线粉末衍射强度。

105、优选地，所述硫酸盐晶型i具有基本如图4-1所示的x射线粉末衍射图。

106、优选地，所述硫酸盐晶型i在约87.71℃和254.89℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

107、优选地，所述硫酸盐晶型i具有基本如图5所示的dsc图。

108、优选地，所述硫酸盐晶型i具有基本如图5所示的tga图。

109、本发明提供了化合物ⅰ-85的硫酸盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图包括位于11.928±0.2°、14.490±0.2°、19.321±0.2°和22.524±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

110、优选还包括位于11.928±0.2°、14.490±0.2°、16.433±0.2°、19.321±0.2°、20.661±0.2°、22.524±0.2°和28.369±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

111、更优选还包括位于9.640±0.2°、11.928±0.2°、14.490±0.2°、16.433±0.2°、18.625±0.2°、19.321±0.2°、20.661±0.2°、22.524±0.2°和28.369±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

112、优选地，所述硫酸盐晶型ii的x-射线粉末衍射图具有如表1-4所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

113、表1-4

114、

115、

116、优选地，所述硫酸盐晶型ii具有如表1-4所示的x-射线粉末衍射强度。

117、优选地，所述硫酸盐晶型ii具有基本如图4-2所示的x射线粉末衍射图。

118、优选地，所述硫酸盐晶型ii在约73.33℃和200.04℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

119、优选地，所述硫酸盐晶型ii具有基本如图6所示的dsc图。

120、优选地，所述硫酸盐晶型ii具有基本如图6所示的tga图。

121、本发明提供了化合物ⅰ-85的硫酸氢盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于9.552±0.20°、14.606±0.20°19.544±0.20°和24.494±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

122、优选还包括位于4.814±0.20°、9.552±0.20°、14.606±0.20°、17.261±0.20°、19.544±0.20°和24.494±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

123、更优选还包括位于4.814±0.20°、9.552±0.20°、14.398±0.20°、14.606±0.20°、17.261±0.20°、19.544±0.20°、23.510±0.20°、24.494±0.20°和25.821±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

124、优选地，所述硫酸氢盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-5所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

125、表1-5

126、

127、

128、优选地，所述硫酸氢盐晶型i具有如表1-5所示的x-射线粉末衍射强度。

129、优选地，所述硫酸氢盐晶型i具有基本如图4-3所示的x射线粉末衍射图。

130、优选地，所述硫酸氢盐晶型i在约227.60℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

131、优选地，所述硫酸氢盐晶型i具有基本如图7所示的dsc图。

132、优选地，所述硫酸氢盐晶型i具有基本如图7所示的tga图。

133、本发明提供了化合物ⅰ-85的硫酸氢盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图包括位于14.293±0.20°、17.220±0.20°和20.621±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

134、优选还包括位于5.534±0.20°、14.293±0.20°、16.603±0.20°、17.220±0.20°和20.621±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

135、更优选还包括位于5.534±0.20°、6.296±0.20°、14.293±0.20°、16.603±0.20°、17.220±0.20°、20.621±0.20°、22.826±0.20°和26.609±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

136、优选地，所述硫酸氢盐晶型ii的x-射线粉末衍射图具有如表1-6所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

137、表1-6

138、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 4.741 2.6 19.610 11.2 5.534 44.7 19.993 6.6 6.296 32.8 20.621 45.0 7.519 9.7 21.412 5.5 10.393 11.4 22.512 17.3 11.429 6.1 22.826 28.0 13.161 14.4 23.877 18.6 13.963 18.4 25.533 9.0 14.293 61.5 25.964 24.1 14.777 5.1 26.609 36.4 15.395 28.8 27.223 8.8 16.603 44.3 32.191 4.9 17.220 100.0 33.913 4.5 18.153 16.0 34.897 2.8 19.125 18.6  

139、优选地，所述硫酸氢盐晶型ii具有如表1-6所示的x-射线粉末衍射强度。

140、优选地，所述硫酸氢盐晶型ii具有基本如图4-4所示的x射线粉末衍射图。

141、优选地，所述硫酸氢盐晶型ii在约57.18℃和201.52℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

142、优选地，所述硫酸氢盐晶型ii具有基本如图8所示的dsc图。

143、优选地，所述硫酸氢盐晶型ii具有基本如图8所示的tga图。

144、本发明提供了化合物ⅰ-85的一氢溴酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于15.315±0.20°、22.092±0.20°和23.365±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

145、优选还包括位于15.315±0.20°、19.991±0.20°、22.092±0.20°、23.365±0.20°和26.373±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

146、更优选还包括位于6.059±0.20°、15.315±0.20°、19.991±0.20°、21.673±0.20°、22.092±0.20°、23.365±0.20°、26.373±0.20°和28.682±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

147、优选地，所述一氢溴酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-7所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

148、表1-7

149、

150、

151、优选地，所述一氢溴酸盐晶型i具有如表1-7所示的x-射线粉末衍射强度。

152、优选地，所述一氢溴酸盐晶型i具有基本如图9-1所示的x射线粉末衍射图。

153、优选地，所述一氢溴酸盐晶型i在约56.68℃、157.98℃和250.38℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

154、优选地，所述一氢溴酸盐晶型i具有基本如图10所示的dsc图。

155、优选地，所述一氢溴酸盐晶型i具有基本如图10所示的tga图。

156、本发明提供了化合物ⅰ-85的二氢溴酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于6.086±0.20°、14.055±0.20°和23.929±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

157、优选还包括位于6.086±0.20°、14.055±0.20°、17.943±0.20°、20.805±0.20°、23.929±0.20°和28.342±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

158、更优选还包括位于4.681±0.20°、6.086±0.20°、14.055±0.20°、15.539±0.20°、17.943±0.20°、20.805±0.20°、23.929±0.20°、24.913±0.20°和28.342±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

159、优选地，所述二氢溴酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-8所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

160、表1-8

161、

162、

163、优选地，所述二氢溴酸盐晶型i具有如表1-8所示的x-射线粉末衍射强度。

164、优选地，所述二氢溴酸盐晶型i具有基本如图9-2所示的x射线粉末衍射图。

165、优选地，所述二氢溴酸盐晶型i在约80.50℃和241.96℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

166、优选地，所述二氢溴酸盐晶型i具有基本如图11所示的dsc图。

167、优选地，所述二氢溴酸盐晶型i具有基本如图11所示的tga图。

168、本发明还提供了化合物ⅰ-85的甲磺酸盐晶型i，其特征在于，x-射线粉末衍射图包括位于11.995±0.2°、14.607±0.2°、19.374±0.2°、21.027±0.2°和23.536±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

169、优选地，所述甲磺酸盐晶型i，其特征在于，x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于11.995±0.2°、14.607±0.2°、16.538±0.2°、19.374±0.2°、20.739±0.2°、21.027±0.2°、22.577±0.2°和23.536±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

170、优选地，所述甲磺酸盐晶型i，其特征在于，x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于11.995±0.2°、14.095±0.2°、14.607±0.2°、15.803±0.2°、16.538±0.2°、19.374±0.2°、20.739±0.2°、21.027±0.2°、22.577±0.2°和23.536±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

171、优选地，所述甲磺酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-9所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

172、表1-9

173、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 8.239 15.4 26.752 5.0 8.894 2.8 27.173 3.8 9.657 25.3 27.881 10.2 10.143 33.7 28.223 18.1 11.995 68.6 28.473 27.3 12.361 8.3 29.352 5.5 14.095 49.0 29.812 9.8 14.607 91.5 30.430 11.7 15.803 44.3 30.771 5.7 16.538 84.5 31.126 5.0 17.036 12.4 31.476 2.6 17.693 8.6 31.965 14.3 17.943 10.0 32.517 12.6 19.033 36.5 32.978 2.3 19.374 100.0 33.383 4.7 19.978 9.7 33.885 4.1 20.739 47.1 34.420 4.1 21.027 84.8 34.919 2.9 22.027 31.2 35.524 4.9 22.577 64.2 36.548 4.0 23.129 21.6 37.082 3.4 23.536 73.6 37.570 3.6 24.914 39.2 38.175 7.1 25.387 33.5 38.661 3.3 25.689 11.7 39.462 7.8

174、优选地，所述甲磺酸盐晶型i具有如表1-9所示的x-射线粉末衍射强度。

175、优选地，所述甲磺酸盐晶型i具有基本如图12所示的x射线粉末衍射图。

176、优选地，所述甲磺酸盐晶型i在约279.98℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

177、优选地，所述甲磺酸盐晶型i具有基本如图13所示的dsc图。

178、优选地，所述甲磺酸盐晶型i具有基本如图13所示的tga图。

179、本发明提供了化合物ⅰ-85的对甲苯磺酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于4.970±0.20°、8.869±0.20°和18.586±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

180、优选还包括位于4.970±0.20°、8.869±0.20°、10.459±0.20°、14.516±0.20°和18.586±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

181、更优选还包括位于4.970±0.20°、8.869±0.20°、10.459±0.20°、12.610±0.20°、14.516±0.20°、18.586±0.20°、20.121±0.20°和23.391±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

182、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-10所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

183、表1-10

184、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 4.199 3.5 22.707 15.6 4.970 100.0 23.391 31.8 7.782 5.9 23.852 14.2 8.147 4.3 24.195 4.3 8.869 53.4 25.229 19.6 10.249 18.5 26.001 3.2 10.459 47.9 26.333 24.3 11.234 15.2 26.859 5.8 12.072 27.8 27.607 13.6 12.610 30.6 28.042 3.1 13.190 9.8 28.617 9.4 13.439 23.3 29.365 5.1 14.516 51.0 30.665 3.9 15.053 45.3 30.965 3.2 15.224 25.3 31.466 6.6 16.577 20.3 32.014 2.5 16.747 34.4 33.291 5.7 17.561 8.1 33.923 3.2 18.243 18.6 34.398 2.5 18.586 71.6 35.812 5.1 19.059 23.1 36.428 9.9 20.121 30.5 37.429 2.7 20.777 7.1 38.728 3.5 21.593 9.1 39.057 2.5 22.103 25.2  

185、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型i具有如表1-10所示的x-射线粉末衍射强度。

186、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型i具有基本如图14-1所示的x射线粉末衍射图。

187、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型i在约81.13℃和153.27℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

188、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型i具有基本如图15所示的dsc图。

189、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型i具有基本如图15所示的tga图。

190、本发明提供了化合物ⅰ-85的对甲苯磺酸盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图包括位于9.473±0.20°、15.881±0.20°、16.721±0.20°和20.687±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

191、优选还包括位于9.473±0.20°、15.881±0.20°、16.721±0.20°、18.954±0.20°、20.687±0.20°和21.553±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

192、更优选还包括位于8.738±0.20°、9.473±0.20°、13.727±0.20°、15.881±0.20°、16.721±0.20°、18.954±0.20°、20.687±0.20°、21.553±0.20°和25.597±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

193、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型ii的x-射线粉末衍射图具有如表1-11所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

194、表1-11

195、

196、

197、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型ii具有如表1-11所示的x-射线粉末衍射强度。

198、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型ii具有基本如图14-2所示的x射线粉末衍射图。

199、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型ii在约69.82℃、203.86℃和225.31℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

200、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型ii具有基本如图16所示的dsc图。

201、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型ii具有基本如图16所示的tga图。

202、本发明提供了化合物ⅰ-85的对甲苯磺酸盐晶型iii，其x-射线粉末衍射图包括位于4.641±0.20°、9.263±0.20°和17.286±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

203、优选还包括位于4.641±0.20°、9.263±0.20°、15.028±0.20°、17.286±0.20°和23.011±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

204、更优选还包括位于4.641±0.20°、6.927±0.20°、9.263±0.20°、15.028±0.20°、17.286±0.20°、19.388±0.20°、20.227±0.20°和23.011±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

205、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型iii的x-射线粉末衍射图具有如表1-12所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

206、表1-12

207、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 4.641 100.0 20.227 19.2 6.927 11.6 21.080 10.8 8.056 11.5 21.592 4.6 8.583 7.9 21.933 3.9 9.263 52.3 22.465 2.5 10.311 4.1 23.011 31.0 12.601 3.9 23.339 15.1 13.115 3.0 24.508 6.4 13.923 9.8 26.359 7.6 15.028 32.0 27.067 4.5 15.998 5.7 27.625 2.3 16.277 3.1 28.594 3.0 17.286 41.3 30.398 3.0 18.334 4.0 31.374 3.7 19.388 17.6 33.477 2.8 19.689 8.9  

208、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型iii具有如表1-12所示的x-射线粉末衍射强度。

209、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型iii具有基本如图14-3所示的x射线粉末衍射图。

210、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型iii在约144.62℃、202.96和219.07℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

211、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型iii具有基本如图17所示的dsc图。

212、优选地，所述对甲苯磺酸盐晶型iii具有基本如图17所示的tga图。

213、本发明提供了化合物ⅰ-85的磷酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于12.598±0.20°、18.205±0.20°和22.722±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

214、优选还包括位于10.223±0.20°、12.598±0.20°、18.205±0.20°、19.058±0.20°和22.722±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

215、更优选还包括位于10.223±0.20°、12.598±0.20°、14.186±0.20°、18.205±0.20°、19.058±0.20°、21.593±0.20°、22.722±0.20°和22.957±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

216、优选地，所述磷酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-13所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

217、表1-13

218、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 4.169 4.0 22.957 39.7 5.638 22.8 23.746 2.8 6.176 7.8 24.060 3.7 6.980 8.4 24.508 9.6 8.291 28.4 25.151 7.3 9.579 5.4 25.572 11.0 10.223 52.4 25.940 17.2 11.167 14.5 26.785 2.3 12.231 15.8 27.437 5.0 12.598 100.0 28.028 10.9 13.557 8.0 28.394 6.3 14.186 47.6 28.696 4.4 15.657 11.5 29.300 5.6 16.641 8.0 30.625 6.5 17.076 18.5 31.036 2.3 17.599 25.1 32.100 5.0 18.205 67.6 32.529 3.3 19.058 55.1 33.568 8.2 20.134 29.6 34.604 2.7 20.647 24.3 34.804 3.5 21.330 7.4 35.723 2.7 21.593 42.6 36.325 3.8 22.343 5.9 37.549 2.8 22.722 68.5  

219、优选地，所述磷酸盐晶型i具有如表1-13所示的x-射线粉末衍射强度。

220、优选地，所述磷酸盐晶型i具有基本如图18-1所示的x射线粉末衍射图。

221、优选地，所述磷酸盐晶型i在约83.01℃、146.52℃、175.51和242.76℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

222、优选地，所述磷酸盐晶型i具有基本如图19所示的dsc图。

223、优选地，所述磷酸盐晶型i具有基本如图19所示的tga图。

224、本发明提供了化合物ⅰ-85的磷酸盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图包括位于6.913±0.20°、11.981±0.20°和18.205±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

225、优选还包括位于6.913±0.20°、11.981±0.20°、13.688±0.20°、17.101±0.20°和18.205±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

226、更优选还包括位于6.913±0.20°、9.473±0.20°、11.981±0.20°、13.688±0.20°、15.829±0.20°、17.101±0.20°、18.205±0.20°和21.317±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

227、优选地，所述磷酸盐晶型ii的x-射线粉末衍射图具有如表1-14所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

228、表1-14

229、

230、

231、优选地，所述磷酸盐晶型ii具有如表1-14所示的x-射线粉末衍射强度。

232、优选地，所述磷酸盐晶型ii具有基本如图18-2所示的x射线粉末衍射图。

233、优选地，所述磷酸盐晶型ii在约133.16℃和254.39℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

234、优选地，所述磷酸盐晶型ii具有基本如图20所示的dsc图。

235、优选地，所述磷酸盐晶型ii具有基本如图20所示的tga图。

236、本发明提供了化合物ⅰ-85的酒石酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于14.305±0.20°、17.128±0.20°和22.118±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

237、优选还包括位于5.969±0.20°、14.305±0.20°、17.128±0.20°、20.765±0.20°和22.118±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

238、更优选还包括位于5.969±0.20°、7.582±0.20°、14.305±0.20°、15.513±0.20°、17.128±0.20°、19.885±0.20°、20.765±0.20°和22.118±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

239、优选地，所述酒石酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-15所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

240、表1-15

241、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 5.969 34.9 22.118 40.4 7.582 29.8 22.760 5.8 7.884 10.4 22.997 9.7 8.515 19.5 23.667 5.8 10.985 3.4 23.928 4.2 11.230 2.4 25.203 20.2 11.863 16.2 25.899 11.0 12.494 14.6 26.149 10.5 13.321 9.1 26.845 15.2 14.305 100.0 27.722 4.5 15.513 30.2 28.144 12.5 16.038 3.7 29.220 2.3 16.420 16.8 30.274 3.5 17.128 51.0 31.611 5.5 17.509 26.5 32.617 2.7 18.244 10.4 33.604 3.1 18.651 12.8 34.132 2.0 19.335 2.9 35.675 3.0 19.597 8.0 37.386 2.1 19.885 28.0 38.252 2.2 20.373 13.7 39.289 2.1 20.765 36.7  

242、优选地，所述酒石酸盐晶型i具有如表1-15所示的x-射线粉末衍射强度。

243、优选地，所述酒石酸盐晶型i具有基本如图21所示的x射线粉末衍射图。

244、优选地，所述酒石酸盐晶型i在约69.83℃和199.00℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

245、优选地，所述酒石酸盐晶型i具有基本如图22所示的dsc图。

246、优选地，所述酒石酸盐晶型i具有基本如图22所示的tga图。

247、本发明提供了化合物ⅰ-85的富马酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图包括位于6.953±0.20°、15.224±0.20°和20.267±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

248、优选还包括位于6.953±0.20°、15.224±0.20°、20.267±0.20°、24.757±0.20°和27.067±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

249、更优选还包括位于6.953±0.20°、10.090±0.20°、15.224±0.20°、18.665±0.20°、20.976±0.20°、20.267±0.20°、24.757±0.20°和27.067±0.20°的衍射角(2θ)处的峰。

250、优选地，所述富马酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图具有如表1-16所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

251、表1-16

252、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 6.953 29.3 20.976 17.5 10.090 15.6 21.354 5.7 11.627 7.0 22.670 8.4 12.349 5.6 24.072 2.6 13.137 7.0 24.757 21.0 14.080 5.7 25.295 20.6 14.487 4.6 25.937 2.6 15.224 100.0 26.427 5.7 16.564 11.9 27.067 22.7 18.665 18.7 30.823 4.5 19.112 8.0 35.602 3.9 20.267 57.8  

253、优选地，所述富马酸盐晶型i具有如表1-16所示的x-射线粉末衍射强度。

254、优选地，所述富马酸盐晶型i具有基本如图23所示的x射线粉末衍射图。

255、优选地，所述富马酸盐晶型i在约176.61℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

256、优选地，所述富马酸盐晶型i具有基本如图24所示的dsc图。

257、优选地，所述富马酸盐晶型i具有基本如图24所示的tga图。

258、本发明提供了化合物ⅰ-85的甲磺酸盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于7.832±0.2°、9.828±0.2°、12.362±0.2°、22.852±0.2°和24.140±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

259、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于7.832±0.2°、9.828±0.2°、12.362±0.2°、15.329±0.2°、16.486±0.2°、22.852±0.2°、24.140±0.2°和26.897±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

260、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii，其x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于7.832±0.2°、8.251±0.2°、9.828±0.2°、12.362±0.2°、13.805±0.2°、15.329±0.2°、16.486±0.2°、22.852±0.2°、24.140±0.2°和26.897±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

261、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii的x-射线粉末衍射图具有如表1-17所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

262、表1-17

263、

264、

265、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii具有如表1-17所示的x-射线粉末衍射强度。

266、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii具有基本如图25所示的x射线粉末衍射图。

267、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii在约71.31℃、111.93℃和273.09℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

268、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii具有基本如图26所示的dsc图。

269、优选地，所述甲磺酸盐晶型ii具有基本如图26所示的tga图。

270、本发明提供了化合物ⅰ-85的甲磺酸盐晶型iii，其x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于6.939±0.2°、9.079±0.2°、17.234±0.2°、20.030±0.2°和22.984±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

271、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii，其x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于6.939±0.2°、9.079±0.2°、17.234±0.2°、20.030±0.2°、22.984±0.2°、25.058±0.2°、26.070±0.2°和27.922±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

272、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii，其x-射线粉末衍射图(xrpd)包括位于6.939±0.2°、9.079±0.2°、17.234±0.2°、20.030±0.2°、22.315±0.2°、22.984±0.2°、23.614±0.2°、25.058±0.2°、26.070±0.2°和27.922±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。

273、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii的x-射线粉末衍射图具有如表1-18所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：

274、表1-18

275、 2θ(°) 强度％ 2θ(°) 强度％ 5.342 3.3 20.030 100.0 6.939 91.0 22.315 18.4 9.079 87.1 22.984 26.7 9.723 8.0 23.614 19.9 11.771 4.2 25.058 21.3 12.376 11.0 25.489 6.3 12.771 5.0 26.070 15.9 13.779 13.9 26.463 8.3 14.082 11.8 26.910 3.9 14.815 9.7 27.554 15.1 16.353 7.9 27.922 16.2 16.893 12.8 33.160 4.2 17.234 32.5 33.769 2.9 17.746 6.2 34.972 5.9 18.218 7.4 36.443 2.5 18.559 10.8 38.083 2.7

276、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii具有如表1-18所示的x-射线粉末衍射强度。

277、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii具有基本如图27所示的x射线粉末衍射图。

278、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii在约81.24℃、167.30℃、178.52℃和276.79℃的温度处具有吸热峰的dsc热谱图。

279、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii具有基本如图28所示的dsc图。

280、优选地，所述甲磺酸盐晶型iii具有基本如图28所示的tga图。

281、本发明还提供了一种药物组合物，其包含式i所示的化合物药学上可接受的盐或其多晶型：

282、

283、其中，所述药学上可接受的盐如上所述。

284、本发明还提供了一种药物组合物，其包含化合物i-85或化合物i-87的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种作为活性成分。

285、根据本发明的实施方案，所述的药物组合物进一步包含治疗有效量的所述化合物i-85或i-87的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种和药学上可接受的载体。

286、所述药物组合物中的载体为“可接受的”，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。

287、本发明进一步提供所述化合物i-85的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制癌症的药物中的用途。

288、本发明进一步提供所述化合物i-87的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制癌症的药物中的用途。

289、本发明进一步提供所述化合物i-85和/或化合物i-87的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种或所述药物组合物在制备用于治疗与抑制癌症的药物中的用途。

290、根据本发明，所述癌症包括白血病(leukemia，如急性髓系白血病)、淋巴瘤(lymphoma)、胶质瘤(glioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、鼻咽癌(nasopharyngealcarcinoma)、食道癌(esophageal cancer)、肺癌(lung cancer)、乳腺癌(breast cancer)、肝癌(liver cancer)、胃癌(gastric cancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、胰腺癌(pancreatic cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、肾癌(renal carcinoma)、膀胱癌(bladder cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、宫颈癌(cervical cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、以及肉瘤(sarcoma)。

291、本发明还提供一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向患有所述疾病或障碍中的至少一种的患者给予化合物i-85或化合物i-87的药学上可接受的盐或所述晶型中的至少一种。

292、根据本发明的实施方案，所述癌症包括白血病(leukemia，如急性髓系白血病)、淋巴瘤(lymphoma)、胶质瘤(glioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、食道癌(esophageal cancer)、肺癌(lung cancer)、乳腺癌(breast cancer)、肝癌(liver cancer)、胃癌(gastric cancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、胰腺癌(pancreatic cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、肾癌(renal carcinoma)、膀胱癌(bladder cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、宫颈癌(cervical cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、以及肉瘤(sarcoma)。

293、根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，造粒剂、崩解剂，粘合剂，和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

294、根据本发明的实施方案，所述药物组合物中，活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂；水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂；油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物；通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

295、根据本发明的实施方案，所述药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

296、根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。

297、根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

298、根据本发明的实施方案，可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

299、如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

300、本发明的有益效果：

301、本发明提供了一类具有更高活性的泛素化特异性蛋白酶抑制剂，具有较好的抗癌症疾病的作用。本发明还提供了化合物i-85和化合物i-87的盐型和晶型及其制备方法，稳定性好，能够满足临床药物制剂开发需要，具有非常重要的临床应用价值。