本技术涉及生物医药,特别是涉及一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂及其制备方法。
背景技术:
1、在许多慢性呼吸系统疾病中,高粘性/弹性粘液的产生会阻碍清除并延长感染和气道炎症,而这种“粘液屏障”将使得治疗靶向上皮肺表面的困难因上皮表面上细菌生物膜的存在而加剧,且痰液粘稠不能及时排出会进一步导致患者呼吸道感染、呼吸困难、感染蔓延、最终病程延长。肺是人体通过口鼻连通外界最频繁的人体器官,因此也是最容易与外界各种病原微生接触感染病菌、病毒等内部器官,因此抗肺部感染类药物和增加肺黏膜的防护类药物在预防传染性疾病方面至关重要。而传统的治疗肺部感染的药物多为内服或注射用抗生素类药物,受体面积大,容易对其他正常组织或器官造成不必要的伤害。雾化吸入治疗由于用药剂量较口服或注射用量少,且能够直接作用于病变部位,只在人体局部用药,对其他正常组织或器官不造成或少造成伤害而越来越受到重视。而当前专门用于雾化治疗的雾化剂极少,大部分是采用静脉制剂代替雾化吸入制剂使用,由于静脉制剂中常含有酚、亚硝酸盐等防腐剂,吸入后可诱发哮喘发作,而且非雾化吸入制剂的药物无法达到有效雾化颗粒要求,无法经呼吸道清除,可能沉积在肺部,从而还容易增加肺部感染的发生率,如传统的“呼三联”(地塞米松、庆大霉素、α-糜蛋白酶)曾在临床中广泛应用,但其不仅剂量、疗程及疗效无统一规范,而且其雾化都是直接采用生理盐水稀释,不仅药剂浓度是不可控的,同时容易产生咸、涩异味,部分病人有不适,生理上的不适进一步引起心理上的不适,甚至有些患者不配合。倘若雾化吸入治疗不规范,不仅会直接影响治疗效果,更可能带来安全隐患,危及患者生命健康。而当前极少的专用雾化剂也多是保健类型的,其在治疗呼吸道感染中抑制呼吸道病原微生物、病毒、排痰化痰、减少呼吸道分泌物不明显,效果不佳,抵抗炎症效果不突出。
技术实现思路
1、基于上述问题,提供一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,能够用于治疗呼吸道感染,尤其是治疗肺部感染和稀释痰液,同时还能够激活免疫系统和促进免疫系统修复。
2、此外,本技术还提供了上述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,工艺简单,设备易得,可快速实现规模化生产,且生产制造成本低。此外,生产过程不产生额外废料和污染物,更加绿色环保。
3、一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的dna亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(h1n1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(h1n1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(lps,又称内毒素)与宿主tlr的结合,抑制脂多糖对nf-kb、map激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(nopge2、ros)、炎症因子(tnf-a,il-1β,and il-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。
4、而本技术组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本技术中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本技术中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。
5、在其中一个实施例中,本技术雾化剂外用擦拭还能够抑制单纯性疱疹病毒(hsv)的复制,进而帮助由单纯疱疹病毒引起的感染性皮肤疾病的治疗和恢复。
6、在其中一个实施例中,本技术雾化剂对人乳头瘤病毒(hpv)、乙肝病毒等病毒的复制也能够起到很好的抑制作用。
7、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.05%-0.8%;所述海藻酸钠:0.02%-0.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道和下呼吸道疾病及稀释痰液有更好的治疗效果,且雾化颗粒大小更适宜更深的吸入,提高下呼吸道的肺部沉积率。
8、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.08%-0.5%;所述海藻酸钠:0.05%-0.8%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道感染、炎症及咽喉肿痛有更好的治疗效果。
9、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.02%-0.1%;所述海藻酸钠:0.01%-0.025%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
10、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.0%-2.5%;所述海藻酸钠:1.0%-1.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
11、在上述各实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,对阳离子具有静电吸附作用。因此,本技术雾化剂被雾化吸入后,能够很好的吸附患者肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,同时,还能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。此外,本技术雾化剂被雾化吸入后有一定的成膜性。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,若在破损处或粘膜薄弱处形成保护膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程。
12、通过本技术雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
13、此外,在本雾化剂的海藻酸钠还能与带正电荷的低聚糖,如壳聚糖等,通过成膜特性和静电作用形成数以亿计的具备载药能力的微囊,因此,本技术上述实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够作为配药剂与其他药剂相互作用形成载药微囊,通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,从而拓宽本技术雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,且被携带的药剂在微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。
14、在其中一个实施例中,所述古罗糖醛酸寡糖由α-1,4-l古罗糖醛酸和β-1,4-d-甘露糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链多糖;所述海藻酸钠由β-d-甘露糖醛酸和α-l-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。
15、上述提供的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力,其中所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。此外,本技术还能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制如甲型流感(h1n1)等病毒的复制,并且通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,以及能够减轻患者的疼痛感。而且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本技术组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本技术中主要用作稳定剂和成膜剂,通过在呼吸道破损处与吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,其增湿保湿的作用,以及具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,为新黏膜的形成提供温润的环境的同时,还能够促进创面愈合。此外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
16、本技术还提供了上述各实施例中基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,所述制备方法具体包括以下步骤s11-s13:
17、s11:将既定重量的海藻酸钠、氯化钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠溶液;一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的海藻酸钠-氯化钠溶液,一方面能够便于后续各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
18、s12:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖加入到步骤s11得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合溶液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖加入到足量的海藻酸钠-氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
19、s13:保持步骤s12中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另一方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,从低浓度慢慢浓缩有助于提高组合成分的稳定性。
20、在其中一个实施例中,步骤s11还通过调节蒸馏水/纯化水的ph值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
21、在其中一个实施例中,,制备方法还包括采用碳酸氢钠调节步骤s11蒸馏水/纯化水的ph值。
22、在其中一个实施例中,步骤s11加热蒸馏水/纯化水的温度至80℃-90℃之间。
23、在其中一个实施例中,,制备方法还包括步骤s14:将s13步骤中所得的雾化剂置于交变磁场中静置0.5-1.5小时。
24、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s15:将s14步骤中所得的雾化剂以2-2.5ml的量装入相应的西林瓶或安瓿瓶中。
25、在其中一个实施例中,制备方法还包括,在步骤s13至步骤s14之间将混合滤液的ph值调整为7±0.05%。
26、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用醋酸调节步骤s13混合溶液的ph值。
27、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s12中,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到古罗糖醛酸寡糖溶液后,再将得到古罗糖醛酸寡糖溶液加入到步骤s11得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,得到混合溶液。
28、上述提供的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,工艺简单,设备易得,可快速实现规模化生产,且生产制造成本低。此外,生产过程不产生额外废料和污染物,更加绿色环保。
29、本技术还提供了另一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,除上述功效外,还对炎症引起的水肿具有很好的治疗效果,同时也对增强机体抗辐射能力有促进作用。
30、一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的dna亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(h1n1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(h1n1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(lps,又称内毒素)与宿主tlr的结合,抑制脂多糖对nf-kb、map激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(nopge2、ros)、炎症因子(tnf-a,il-1β,and il-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本技术组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本技术中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本技术中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。此外,本技术雾化制剂的有效成分卡拉胶寡糖具有抑制血管生长的作用,在血管异常增生的病例阶段能够很好的起到阻止血管形成的目的,因此,本技术雾化剂在雾化吸入后还对炎症引起的水肿具有很好的治疗效果,同时也对增强机体抗辐射能力有很好促进作用,能够有效阻止病例阶段的血管异常增生,可以降低肺癌发病几率,也可以在肺癌的治疗过程中,抑制癌细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用,且低浓度的卡拉胶寡糖(小于250μg/ml)对细胞几乎无毒,配合雾化剂中的其他有效成分,可以对多种呼吸道疾病起到很好的治疗保健作用。除上述显著效果外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发生物机体功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
31、在其中一个实施例中,本技术雾化剂外用擦拭还能够抑制单纯性疱疹病毒(hsv)的复制,进而帮助由单纯疱疹病毒引起的感染性皮肤疾病的治疗和恢复。
32、在其中一个实施例中,本技术雾化剂对人乳头瘤病毒(hpv)、乙肝病毒等病毒的复制也能够起到很好的抑制作用。
33、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.002%-0.005%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
34、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.05%-0.8%;所述海藻酸钠:0.02%-0.5%;所述卡拉胶寡糖:0.0025%-0.01%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道和下呼吸道疾病及稀释痰液有更好的治疗效果,且雾化颗粒大小更适宜更深的吸入,提高下呼吸道的肺部沉积率。
35、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.08%-0.5%;所述海藻酸钠:0.05%-0.8%;所述卡拉胶寡糖:0.005%-0.008%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道感染、炎症及咽喉肿痛有更好的治疗效果。
36、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.02%-0.1%;所述海藻酸钠:0.01%-0.025%;所述卡拉胶寡糖:0.0015%-0.004%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
37、在其中一个实施例中,所述古罗糖醛酸寡糖由α-1,4-l古罗糖醛酸和β-1,4-d-甘露糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链多糖;所述海藻酸钠由β-d-甘露糖醛酸和α-l-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。
38、在上述各实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,对阳离子具有静电吸附作用。因此,本技术雾化剂被雾化吸入后,能够很好的吸附患者肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,同时,还能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。此外,本技术雾化剂被雾化吸入后有一定的成膜性。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,若在破损处或粘膜薄弱处形成保护膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程。通过本技术雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。而且,在本雾化剂的海藻酸钠还能与带正电荷的低聚糖,如壳聚糖等,通过成膜特性和静电作用形成数以亿计的具备载药能力的微囊,因此,本技术上述实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够作为配药剂与其他药剂相互作用形成载药微囊,通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,从而拓宽本技术雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,且被携带的药剂在微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,本技术雾化制剂的有效成分卡拉胶寡糖具有抑制血管生长的作用,在血管异常增生的病例阶段能够很好的起到阻止血管形成的目的,因此,本技术雾化剂在雾化吸入后还对炎症引起的水肿具有很好的治疗效果,同时也对增强机体抗辐射能力有很好促进作用,能够有效阻止病例阶段的血管异常增生,可以降低肺癌发病几率,也可以在肺癌的治疗过程中,抑制癌细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用,且低浓度的卡拉胶寡糖(小于250μg/ml)对细胞几乎无毒,配合雾化剂中的其他有效成分,可以对多种呼吸道疾病起到很好的治疗保健作用。除上述显著效果外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发生物机体功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
39、本技术还提供了上述各实施例中基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,所述制备方法具体包括以下步骤s21-s23:
40、s21:将既定重量的海藻酸钠、氯化钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠溶液;一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的海藻酸钠-氯化钠溶液,一方面能够便于后续各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
41、s22:将既定重量的卡拉胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到步骤s21得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合溶液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和卡拉胶寡糖都是易溶于水的成份,将既定重量的卡拉胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到足量的海藻酸钠-氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
42、s23:保持步骤s22中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另一方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,从低浓度慢慢浓缩有助于提高组合成分的稳定性。
43、在其中一个实施例中,步骤s21还通过调节蒸馏水/纯化水的ph值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
44、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用碳酸氢钠调节步骤s21蒸馏水/纯化水的ph值。
45、在其中一个实施例中,步骤s21加热蒸馏水/纯化水的温度至80℃-90℃之间。
46、在其中一个实施例中,,制备方法还包括步骤s24:将s23步骤中所得的雾化剂置于交变磁场中静置0.5-1.5小时。
47、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s25:将s24步骤中所得的雾化剂以2-2.5ml的量装入相应的西林瓶或安瓿瓶中。
48、在其中一个实施例中,制备方法还包括,在步骤s23至步骤s24之间将混合滤液的ph值调整为7±0.05%。
49、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用醋酸调节步骤s23混合溶液的ph值。
50、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s22中,将既定重量的卡拉胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到卡拉胶寡糖-古罗糖醛酸寡糖溶液后,再将得到卡拉胶寡糖-古罗糖醛酸寡糖溶液加入到步骤s21得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,得到混合溶液。
51、上述提供的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,工艺简单,设备易得,可快速实现规模化生产,且生产制造成本低。此外,生产过程不产生额外废料和污染物,更加绿色环保。
52、根据上述内容,本技术还提供了一种掺杂较大剂量卡拉胶寡糖的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,以应对较严重的水肿或严重的异常增生病情,但需要控制用药周期,一般连续用药不超过2周,每天用药剂量不超过25ml。
53、一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.5%-5.0%;所述海藻酸钠:0.5%-5.0%;所述卡拉胶寡糖:0.01%-0.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
54、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.5%-5.0%;所述海藻酸钠:0.5%-5.0%;所述卡拉胶寡糖:0.025%-0.125%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
55、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.0%-2.5%;所述海藻酸钠:1.0%-1.5%;所述卡拉胶寡糖:0.025%-0.125%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
56、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.8%-2.0%;所述海藻酸钠:0.6%-1.2%;所述卡拉胶寡糖:0.05%-0.15%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
57、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.8%-2.0%;所述海藻酸钠:0.6%-1.2%;所述卡拉胶寡糖:0.1%-0.25%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
58、本技术还提供了另一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。
59、一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的dna亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(h1n1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(h1n1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(lps,又称内毒素)与宿主tlr的结合,抑制脂多糖对nf-kb、map激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(nopge2、ros)、炎症因子(tnf-a,il-1β,and il-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本技术组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本技术中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本技术中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。此外,本技术雾化制剂的有效成分琼胶寡糖具有吸湿保湿性,也具备抗炎,抗氧化,清除体内自由基的作用,与海藻酸钠一起主要用于人体呼吸道被感染后,对表面黏膜破损处的保护和消炎,其增湿的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境。并且本技术雾化剂在雾化吸入后还对肿瘤的发展还能起到抑制作用,能够抑制肿瘤细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用。除上述显著效果外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发生物机体功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
60、在其中一个实施例中,本技术雾化剂外用擦拭还能够抑制单纯性疱疹病毒(hsv)的复制,进而帮助由单纯疱疹病毒引起的感染性皮肤疾病的治疗和恢复。
61、在其中一个实施例中,本技术雾化剂对人乳头瘤病毒(hpv)、乙肝病毒等病毒的复制也能够起到很好的抑制作用。
62、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.05%-0.8%;所述海藻酸钠:0.02%-0.5%;所述琼胶寡糖:0.03%-0.1%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道和下呼吸道疾病及稀释痰液有更好的治疗效果,且雾化颗粒大小更适宜更深的吸入,提高下呼吸道的肺部沉积率。
63、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.08%-0.5%;所述海藻酸钠:0.05%-0.8%;所述琼胶寡糖:0.05%-0.08%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道感染、炎症及咽喉肿痛有更好的治疗效果。
64、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.0%-2.5%;所述海藻酸钠:0.8%-2.0%;所述琼胶寡糖:0.15%-0.25%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
65、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.0%-2.5%;所述海藻酸钠:0.8%-2.0%;所述琼胶寡糖:0.2%-0.4%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
66、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.5%-2.0%;所述海藻酸钠:1.0%-1.8%;所述琼胶寡糖:0.12-0.18%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
67、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.8%-2.4%;所述海藻酸钠:1.2%-1.8%;所述琼胶寡糖:0.3%-0.35%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
68、在上述各实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,对阳离子具有静电吸附作用。因此,本技术雾化剂被雾化吸入后,能够很好的吸附患者肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,同时,还能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。此外,本技术雾化剂被雾化吸入后有一定的成膜性。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,若在破损处或粘膜薄弱处形成保护膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程。通过本技术雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。而且,在本雾化剂的海藻酸钠还能与带正电荷的低聚糖,如壳聚糖等,通过成膜特性和静电作用形成数以亿计的具备载药能力的微囊,因此,本技术上述实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够作为配药剂与其他药剂相互作用形成载药微囊,通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,从而拓宽本技术雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,且被携带的药剂在微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,本技术雾化制剂的有效成分琼胶寡糖具有吸湿保湿性,也具备抗炎,抗氧化,清除体内自由基的作用,与海藻酸钠一起主要用于人体呼吸道被感染后,对表面黏膜破损处的保护和消炎,其增湿的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境。并且本技术雾化剂在雾化吸入后还对肿瘤的发展还能起到抑制作用,能够抑制肿瘤细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用。除上述显著效果外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发生物机体功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
69、本技术还提供了上述各实施例中基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,所述制备方法具体包括以下步骤s31-s33:
70、s31:将既定重量的海藻酸钠、氯化钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠溶液;一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的海藻酸钠-氯化钠溶液,一方面能够便于后续各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
71、s32:将既定重量的琼胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到步骤s31得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合溶液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖是易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖加入到足量的海藻酸钠-氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,琼胶作为一种海洋多糖,黏度高,水溶性低,不易被吸收,但是降解得到的琼胶寡糖,水溶性好,且有利于人体吸收,将既定重量的琼胶寡糖加入到足量的海藻酸钠-氯化钠溶液中,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
72、s33:保持步骤s32中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另一方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,从低浓度慢慢浓缩有助于提高组合成分的稳定性。
73、在其中一个实施例中,步骤s31还通过调节蒸馏水/纯化水的ph值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
74、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用碳酸氢钠调节步骤s31蒸馏水/纯化水的ph值。
75、在其中一个实施例中,步骤s31加热蒸馏水/纯化水的温度至80℃-90℃之间。
76、在其中一个实施例中,,制备方法还包括步骤s34:将s33步骤中所得的雾化剂置于交变磁场中静置0.5-1.5小时。
77、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s35:将s34步骤中所得的雾化剂以2-2.5ml的量装入相应的西林瓶或安瓿瓶中。
78、在其中一个实施例中,制备方法还包括,在步骤s33至步骤s34之间将混合滤液的ph值调整为7±0.05%。
79、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用醋酸调节步骤s33混合溶液的ph值。
80、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s32中,将既定重量的琼胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到琼胶寡糖-古罗糖醛酸寡糖溶液后,再将得到琼胶寡糖-古罗糖醛酸寡糖溶液加入到步骤s31得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,得到混合溶液。
81、上述提供的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,工艺简单,设备易得,可快速实现规模化生产,且生产制造成本低。此外,生产过程不产生额外废料和污染物,更加绿色环保。
82、根据上述内容,本技术还提供了一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,对炎症引起的水肿具有很好的治疗效果,同时也对增强机体抗辐射能力和抗肿瘤有促进作用。
83、一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的dna亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(h1n1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(h1n1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(lps,又称内毒素)与宿主tlr的结合,抑制脂多糖对nf-kb、map激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(nopge2、ros)、炎症因子(tnf-a,il-1β,and il-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本技术组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本技术组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本技术中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本技术中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。此外,本技术雾化制剂的有效成分卡拉胶寡糖具有抑制血管生长的作用,在血管异常增生的病例阶段能够很好的起到阻止血管形成的目的,因此,本技术雾化剂在雾化吸入后还对炎症引起的水肿具有很好的治疗效果,同时也对增强机体抗辐射能力有很好促进作用,能够有效阻止病例阶段的血管异常增生,可以降低肺癌发病几率,也可以在肺癌的治疗过程中,抑制癌细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用,且低浓度的卡拉胶寡糖(小于250μg/ml)对细胞几乎无毒,配合雾化剂中的其他有效成分,可以对多种呼吸道疾病起到很好的治疗保健作用。同时还对肿瘤的发展还能起到抑制作用,能够抑制肿瘤细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用。除上述显著效果外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发生物机体功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
84、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.05%-0.8%;所述海藻酸钠:0.02%-0.5%;所述卡拉胶寡糖:0.0015%-0.005%;所述琼胶寡糖:0.015%-0.05%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道和下呼吸道疾病及稀释痰液有更好的治疗效果,且雾化颗粒大小更适宜更深的吸入,提高下呼吸道的肺部沉积率。
85、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.08%-0.5%;所述海藻酸钠:0.05%-0.8%;所述卡拉胶寡糖:0.0025%-0.004%;所述琼胶寡糖:0.025%-0.04%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本技术低聚糖雾化剂中的有效成分对治疗上呼吸道感染、炎症及咽喉肿痛有更好的治疗效果。
86、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.002%-0.005%;所述琼胶寡糖:0.018%-0.025%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
87、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.05%-0.8%;所述海藻酸钠:0.02%-0.5%;所述卡拉胶寡糖:0.0025%-0.01%;所述琼胶寡糖:0.012%-0.024%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。
88、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.25%-0.35%;所述海藻酸钠:0.015%-0.3%;所述卡拉胶寡糖:0.003%-0.0045%;所述琼胶寡糖:0.015%-0.05%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。
89、在其中一个实施例中,本技术雾化剂外用擦拭还能够抑制单纯性疱疹病毒(hsv)的复制,进而帮助由单纯疱疹病毒引起的感染性皮肤疾病的治疗和恢复。
90、在其中一个实施例中,本技术雾化剂对人乳头瘤病毒(hpv)、乙肝病毒等病毒的复制也能够起到很好的抑制作用。
91、在上述各实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,对阳离子具有静电吸附作用。因此,本技术雾化剂被雾化吸入后,能够很好的吸附患者肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,同时,还能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。此外,本技术雾化剂被雾化吸入后有一定的成膜性。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,若在破损处或粘膜薄弱处形成保护膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程。通过本技术雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。而且,在本雾化剂的海藻酸钠还能与带正电荷的低聚糖,如壳聚糖等,通过成膜特性和静电作用形成数以亿计的具备载药能力的微囊,因此,本技术上述实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够作为配药剂与其他药剂相互作用形成载药微囊,通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,从而拓宽本技术雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,且被携带的药剂在微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,本技术雾化制剂的有效成分卡拉胶寡糖具有抑制血管生长的作用,在血管异常增生的病例阶段能够很好的起到阻止血管形成的目的,因此,本技术雾化剂在雾化吸入后还对炎症引起的水肿具有很好的治疗效果,同时也对增强机体抗辐射能力有很好促进作用,能够有效阻止病例阶段的血管异常增生,可以降低肺癌发病几率,也可以在肺癌的治疗过程中,抑制癌细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用,且低浓度的卡拉胶寡糖(小于250μg/ml)对细胞几乎无毒,配合雾化剂中的其他有效成分,可以对多种呼吸道疾病起到很好的治疗保健作用。同时还对肿瘤的发展还能起到抑制作用,能够抑制肿瘤细胞组织的生长,达到治疗和延缓病情的作用。除上述显著效果外,本技术雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发生物机体功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
92、本技术还提供了上述各实施例中基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,所述制备方法具体包括以下步骤s41-s43:
93、s41:将既定重量的海藻酸钠、氯化钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠溶液;一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的海藻酸钠-氯化钠溶液,一方面能够便于后续各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
94、s42:将既定重量的卡拉胶寡糖、琼胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到步骤s41得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合溶液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和卡拉胶寡糖是易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖和卡拉胶寡糖加入到足量的海藻酸钠-氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,琼胶作为一种海洋多糖,黏度高,水溶性低,不易被吸收,但是降解得到的琼胶寡糖,水溶性好,且有利于人体吸收,将既定重量的琼胶寡糖加入到足量的海藻酸钠-氯化钠溶液中,也将快速溶解,不能溶解的杂质将也会被分离出来,如此,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
95、s43:保持步骤s42中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另一方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,从低浓度慢慢浓缩有助于提高组合成分的稳定性。
96、在其中一个实施例中,步骤s41还通过调节蒸馏水/纯化水的ph值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
97、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用碳酸氢钠调节步骤s41蒸馏水/纯化水的ph值。
98、在其中一个实施例中,步骤s41加热蒸馏水/纯化水的温度至80℃-90℃之间。
99、在其中一个实施例中,,制备方法还包括步骤s44:将s43步骤中所得的雾化剂置于交变磁场中静置0.5-1.5小时。
100、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s45:将s44步骤中所得的雾化剂以2-2.5ml的量装入相应的西林瓶或安瓿瓶中。
101、在其中一个实施例中,制备方法还包括,在步骤s43至步骤s44之间将混合滤液的ph值调整为7±0.05%。
102、在其中一个实施例中,制备方法还包括采用醋酸调节步骤s43混合溶液的ph值。
103、在其中一个实施例中,制备方法还包括步骤s42中,将既定重量的卡拉胶寡糖、琼胶寡糖、古罗糖醛酸寡糖加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到琼胶寡糖-卡拉胶寡糖-古罗糖醛酸寡糖溶液后,再将得到琼胶寡糖-卡拉胶寡糖-古罗糖醛酸寡糖溶液加入到步骤s41得到的海藻酸钠-氯化钠溶液中,得到混合溶液。
104、上述提供的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂的制备方法,工艺简单,设备易得,可快速实现规模化生产,且生产制造成本低。此外,生产过程不产生额外废料和污染物,更加绿色环保。
105、根据上述内容,本技术还提供了一种掺杂较大剂量卡拉胶寡糖的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,以应对较严重的水肿或严重的异常增生病情,但需要控制用药周期,一般连续用药不超过2周,每天用药剂量不超过25ml。
106、一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.5%-5.0%;所述海藻酸钠:0.5%-5.0%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;所述卡拉胶寡糖:0.01%-0.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
107、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.5%-5.0%;所述海藻酸钠:0.5%-5.0%;琼胶寡糖:0.1%-0.25%;所述卡拉胶寡糖:0.025%-0.125%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
108、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1.0%-2.5%;所述海藻酸钠:1.0%-1.5%;琼胶寡糖:0.025%-0.15%;所述卡拉胶寡糖:0.025%-0.125%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
109、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.8%-2.0%;所述海藻酸钠:0.6%-1.2%;琼胶寡糖:0.035%-0.08%;所述卡拉胶寡糖:0.05%-0.15%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
110、在其中一个实施例中,所述的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.8%-2.0%;所述海藻酸钠:0.6%-1.2%;琼胶寡糖:0.15%-0.35%;所述卡拉胶寡糖:0.1%-0.25%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述蒸馏水/纯化水:余量。
111、根据上述内容,本技术还提供了另一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;氯化钠:0.1%-0.9%;舒张剂:0.01%-0.05%;蒸馏水/纯化水:余量。在舒张剂的作用下,本产品具有扩张支气管,缓解支气管平滑肌,缓解气流受限的作用,能够很好的防止部分人群的气管在药物刺激下痉挛,从而达到解痉平喘,使雾化剂能够沉积的更深,提高治疗功效。
112、在其中一个实施例中,基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;氯化钠:0.1%-0.9%;舒张剂:0.01%-0.05%;蒸馏水/纯化水:余量。
113、在其中一个实施例中,基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;舒张剂:0.01%-0.05%;蒸馏水/纯化水:余量。
114、在其中一个实施例中,基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;舒张剂:0.01%-0.05%;蒸馏水/纯化水:余量。
115、上述实施例中,在舒张剂的作用下,本产品雾化剂具有扩张支气管,缓解支气管平滑肌,缓解气流受限的作用,能够很好的防止部分人群的气管在药物刺激下痉挛,从而达到解痉平喘,使雾化剂能够沉积的更深,提高治疗功效。
116、根据上述内容,本技术还提供了另一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂。一种基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,还包抑菌剂;按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;氯化钠:0.1%-0.9%;所述抑菌剂:0.01%-0.03%;以及蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,所述抑菌剂可以是抗生素类药物。由于单纯的抗生素一般需要经过肝脏代谢才能起效,脂溶性低、水溶性高,与肺部气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体的亲和力低,且在气道内滞留时间短,较难通过雾化吸入发挥局部抗炎作用,疗效较差。而所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,且具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,并在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,加入本方案既定量的抑菌剂雾化后能够被完全携带共同沉积于病灶位置,协同作用,从而起到更好的治疗效果。
117、在其中一个实施例中,所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;氯化钠:0.1%-0.9%;所述抑菌剂:0.01%-0.03%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
118、在其中一个实施例中,所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;所述抑菌剂:0.01%-0.03%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
119、在其中一个实施例中,所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;所述抑菌剂:0.01%-0.03%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
120、在其中一个实施例中,所述基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-5.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;卡拉胶寡糖:0.001%-0.05%;琼胶寡糖:0.01%-0.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;舒张剂:0.01%-0.05%;抑菌剂:0.01%-0.03%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
121、在其中一个实施例中,所述舒张剂为沙丁胺醇、特布他林、异丙托溴铵中的至少一种。
122、在其中一个实施例中,所述抗菌剂为庆大霉素、阿米卡星、万古霉素中的至少一种。
123、在其中一个实施例中,所述沙丁胺醇为吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
124、在其中一个实施例中,所述特布他林为硫酸特布他林雾化液。
125、在其中一个实施例中,所述异丙托溴铵为异丙托溴铵雾化吸入溶液。
126、在其中一个实施例中,所述庆大霉素采用庆大霉素注射剂,或庆大霉素片,或者直接采用庆大霉素液体,廉价易得。
127、在其中一个实施例中,所述阿米卡星采用阿米卡星的结晶粉末,或按照特定比例溶解在蒸馏水中的阿米卡星水溶液。
128、在其中一个实施例中,所述万古霉素采用万古霉素粉末,或采用万古霉素粉末加入注射用水所得的溶解液。
129、在其中一个实施例中,所述抗菌剂中包括双烷基季铵盐和醋酸氯己定,所述双烷基季铵盐和醋酸氯己定的重量百分量相等。
130、上述提供的基于古罗糖醛酸寡糖的低聚糖雾化剂,由于单纯的抑菌剂一般需要经过肝脏代谢才能起效,脂溶性低、水溶性高,与肺部气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体的亲和力低,且在气道内滞留时间短,较难通过雾化吸入发挥局部抗炎作用,疗效较差。而所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,且具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,并在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,加入本方案既定量的抗菌剂雾化后能够被完全携带共同沉积于病灶位置,协同作用,从而起到更好的治疗效果。