一种改善皮肤疾病症状的组合物半固体制剂的制作方法

本发明涉及的是一种改善皮肤疾病症状的组合物半固体制剂，具体涉及一种可改善银屑病、特应性皮炎、痤疮、酒渣鼻、炎症和瘙痒症等皮肤疾病症状的组合物半固体制剂，特别涉及一种可改善银屑病皮肤疾病症状的组合物半固体制剂。

背景技术：

1、银屑病是一种常见的皮肤病，其特征是发炎、发红的皮肤上覆盖着厚厚的银色鳞屑。全世界银屑病的发病率差异很大，与种族、地域和环境有关。根据目前的研究，全球有1.25亿人患有银屑病，占总人口的2-3%，而中国有0.56%的人患有银屑病。据估计，30%的银屑病患者会同时患上银屑病关节炎。斑块型银屑病是最常见的表型（84.5%），其次是凹陷型银屑病（12.3%）、脓疱型银屑病（3.0%）和红皮病型银屑病（3.6%）。受银屑病影响的主要皮肤部位是头皮、手肘、膝盖、皮肤皱褶、指甲、脚、躯干、臀部和其他部位。此外，银屑病还会增加罹患其他常见疾病的风险，如心血管疾病和淋巴瘤。银屑病会增加患者的生理、情感和社会压力，导致抑郁率升高，影响生活质量。

2、现有技术中，对于银屑病的治疗方案一般包括非系统治疗和系统治疗。非系统治疗包括：外用疗法，如活性药物卡泊三醇、倍他米松、丙酸氯倍他索、他扎罗汀和倍他米松的联合或单独使用；波长为320-400纳米（uva）、290-320纳米（uvb）和180-290纳米（uvc）的紫外线（uv）光疗；中医外治法和非药物疗法，外治法包括外用药、草药包、药浴、熏蒸、浸泡（染色）和针灸疗法，非药物疗法包括拔罐、针灸、穴位埋线、火针、三棱针和耳针。系统治疗包括：药物治疗，如甲氨蝶呤、环孢素a和维a酸（如阿曲汀）；生物制剂，如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司替尼、赛库单抗和伊克珠单抗；以及中医内服治疗方法。

3、在中国，59.3%的患者接受局部治疗，最常用的局部药物是糖皮质激素（35.0%）和维生素d3类似物（21.8%）。共有37.7%的患者接受了非生物系统治疗，包括光疗（11.4%）和口服系统药物，其中大部分是口服中药（13.4%）和阿曲汀（6.8%）。此外，28.7%的患者在基线时使用生物制剂，其中80.8%使用苏金单抗，10.1%使用阿达木单抗。

4、局部疗法包括抗炎皮质类固醇激素，尤其是药效超强的卤贝他索丙酸酯、维生素d衍生物（如卡泊三醇）、维a酸（如他扎罗汀）和煤焦油。卤贝他索丙酸酯对改善银屑病的症状和体征相当有效，但局部和全身的不良反应限制了它的长期使用。所有的治疗方案都有一定的疗效，但在改善症状方面都有一定的局限性。局部治疗与紫外线或全身用药同时使用最为方便有效。局部治疗不仅能通过使过度繁殖的细胞恢复正常来减轻炎症，还能通过对皮肤的润肤作用来缓解相关症状。

5、地奈德是一种中低效的合成非氟皮质类固醇，用于缓解皮质类固醇反应性皮肤病的炎症和瘙痒症状，有多种外用剂型，如乳膏、软膏、凝胶和洗剂。通过抑制前列腺素和白三烯的共同前体花生四烯酸的释放，从而控制前列腺素和白三烯等强效炎症介质的生物合成。花生四烯酸通过磷脂酶a2从膜磷脂中释放出来。卤贝他索丙酸酯被广泛用于成人斑块状银屑病的局部治疗。地奈德和卤贝他索丙酸酯的作用机制相似。得索尼特也可用于治疗斑块状银屑病，因为其作用机制相似，而且药效低，使用安全。

6、曲法罗汀是一种三联苯酸衍生物，是一种维a酸类药物，适用于9岁及以上患者的寻常痤疮局部治疗。曲法罗汀是一种视黄酸受体（rar）激动剂，对rar的gamma亚型具有特殊活性。刺激rar可调节与细胞分化和炎症调解等各种过程相关的靶基因。他扎罗汀适用于斑块状银屑病患者的局部治疗。然而，由于对局部皮肤的刺激，它在银屑病中的应用受到严重限制。他扎罗汀和曲法罗汀的作用机制相似，都是维a酸类药物，但曲法罗汀对皮肤的刺激较小，也可用于治疗银屑病。

7、现有技术中，患者在接受银屑病的交替局部治疗时，一般白天使用皮质类固醇激素，晚上使用他扎罗汀。市售的丙酸卤贝他索和他扎罗汀的复方制剂存在安全性不足的问题，会引起局部不良反应，如萎缩、条纹、毛细血管扩张、毛囊炎和接触性皮炎等。有些局部不良反应可能是不可逆的，如果出现这些不良反应，就需要停止治疗。丙酸氯倍他索和卤倍他索丙酸酯以及相关的超强皮质类固醇激素的外用制剂已被禁止长期使用，只允许短期使用，最长不超过14天。此外，经皮肤处理的维a酸显示i型胶原蛋白形成增加，而他扎罗汀则可能导致炎症后色素沉着。此外市售剂型一般是乳液，虽然乳液容易涂抹，但也容易被擦掉。银屑病患者的皮肤会发痒、干燥，因此需要改善配方的保湿性能以达到更好的治疗效果。

8、综上所述，考虑开发一种治疗性活性成分组合，并将其制成合适的半固体剂型，使其具有更高的稳定性、润肤性、安全性和有效性，以便实现长期用于银屑病局部治疗。

技术实现思路

1、本发明提出的是一种改善皮肤疾病症状的组合物半固体制剂，其目的旨在克服现有技术存在的上述不足，提高长期用于银屑病局部治疗的稳定性、润肤性、安全性和有效性。

2、本发明的技术解决方案：一种改善皮肤疾病症状的组合物半固体制剂，其组分包括皮肤免疫反应调节剂和抗增殖剂。用于改善银屑病、特应性皮炎、痤疮、酒渣鼻等患者的皮肤症状以及炎症和瘙痒表现。

3、优选的，所述的皮肤免疫反应调节剂为一种中低效皮质类固醇或其药学上可接受的盐或酯，所述的抗增殖剂为一种维a酸或其药学上可接受的盐或酯。具体用于改善银屑病患者的皮肤症状。

4、优选的，所述的中低效皮质类固醇为中低效合成非氟皮质类固醇，所述的维a酸为三苯酸衍生物类维a酸。

5、优选的，所述的半固体指乳霜、软膏、凝胶、水凝胶、乳凝胶或有机凝胶。

6、优选的，所述的中低效合成非氟皮质类固醇为地奈德，所述的三苯酸衍生物类维a酸为曲法罗汀。

7、优选的，所述的地奈德或其药学上可接受的盐或酯的质量浓度为0.01%-0.1%，所述的曲法罗汀或其药学上可接受的盐或酯的质量浓度为0.001%-0.01%。所述的银屑病为斑块状银屑病。

8、优选的，所述的地奈德或其药学上可接受的盐或酯的质量浓度为0.05%，曲法罗汀或其药学上可接受的盐或酯的质量浓度为0.005%。

9、优选的，所述的半固体为乳霜。组分还包括水性溶剂、油相、表面活性剂、保湿剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂和ph调节剂中的一种或多种混合。

10、优选的，组分包括甘油硬脂酸酯和peg-100硬脂酸酯、peg-6辛酸/癸酸甘油三酯、丙二醇单辛酸酯、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、丙二醇单月桂酸酯（和）乙基纤维素（和）丙二醇异硬脂酸酯。

11、优选的，组分还包括纯净水、丙二醇、中链甘油三酯、异十二烷、甘油、苯氧乙醇、乙二胺四乙酸二钠、卡波姆均聚物和氢氧化钾或磷酸。

12、优选的，具体包括质量分数计：40-70%的纯净水、5-10%的丙二醇、1-10%的中链甘油三酯、1-10%的异十二烷、1-10%的甘油硬脂酸酯和peg-100硬脂酸酯、1-5%的peg-6辛酸/癸酸甘油三酯、1-3%的丙二醇单辛酸酯、1-3%的丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、1-3%的丙二醇单月桂酸酯（和）乙基纤维素（和）丙二醇异硬脂酸酯、甘油、0.25-2%的苯氧乙醇、0.05-0.1%的乙二胺四乙酸二钠、0.005-0.05%的氢氧化钾或磷酸。

13、或者，优选的，所述的半固体为凝胶。组分还包括水性溶剂、保湿剂、赋形剂或溶剂、防腐剂、螯合剂、聚合物和ph调节剂中的一种或多种混合。

14、优选的，组分包括聚甘油-3 油酸酯和丙烯酰丙酰基 聚氧乙烯-8甘油酯。

15、优选的，组分还包括纯净水、丙二醇、甘油、乙二胺四乙酸二钠、苯氧乙醇和氢氧化钾或磷酸。

16、优选的，具体包括质量分数计：40-90%的纯净水、5-15%的丙二醇、1-10%的甘油、浓度约为0.01-0.1%的乙二胺四乙酸二钠、1-3%的聚甘油-3油酸酯、1-6%的辛癸基聚氧乙烯醚-8甘油酯、0.1-3%的丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物、0.005-0.05%的苯氧乙醇、0.005-0.5%的氢氧化钾或磷酸。

17、或者，优选的，所述的半固体为凡士林油基软膏，组分包括中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、白凡士林油和合成蜂蜡。

18、优选的，具体包括质量分数计：1-10%的中链甘油三酯、1-10%的肉豆蔻酸异丙酯、10-30%的矿物油、40-90%的白凡士林和1-10%的合成蜂蜡。

19、或者，优选的，所述的半固体为聚乙二醇基软膏，具体包括质量分数计30-50%的聚乙二醇300和50-70%的聚乙二醇3350。

20、本发明的优点：配方设计合理，可有效改善银屑病的皮肤症状，且具有优异的稳定性、润肤性、安全性和有效性，可长期用于银屑病局部治疗。