一种瑞格列奈片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，具体涉及一种瑞格列奈片及其制备方法。

背景技术：

1、瑞格列奈是由诺和诺德公司研制的一种治疗ⅱ型糖尿病的口服降糖药，1997年获美国fda批准上市，1998年获欧盟ema批准上市，原研药于2013年在中国批准上市。瑞格列奈通过刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低，具体作用机制如下：通过与β细胞上的受体结合以关闭β细胞膜中atp-依赖性钾通道，使β细胞去极化，导致钙通道开放，从而促使胰岛素分泌。

2、瑞格列奈属于bcsⅱ型药物，其水溶性低，渗透性强，溶出是其吸收的限速步骤，瑞格列奈片的溶出行为是影响临床疗效差异的关键因素。另外，瑞格列奈片的规格较小，如何确保瑞格列奈片具有良好的含量均匀度在商业化生产工艺中具有较高难度。

3、瑞格列奈的原研制剂专利cn101516347a公开了一种瑞格列奈预制剂的制备方法，具体将瑞格列奈和可药用赋形剂混合，加入溶剂，将混合物喷雾干燥成颗粒预制剂，通过喷雾干燥来改善瑞格列奈的溶解度，但该生产工艺存在工艺复杂、设备要求高、成本高等问题。专利cn115154432b公开了一种瑞格列奈片及其制备方法，但该专利提供的瑞格列奈片的溶出效果不佳。

4、因此，开发溶出效果好、生产工艺简单、生产成本低的瑞格列奈片是非常有必要的。

技术实现思路

1、本发明提供一种瑞格列奈片及其制备方法，其制备工艺简单且稳定、生产成本低，所生产的瑞格列奈片具有非常好的溶出度和含量均匀度。

2、本发明提供一种瑞格列奈片，包括瑞格列奈和辅料，所述辅料包括聚维酮；所述瑞格列奈与所述聚维酮的质量比为1：(0.5～3)，优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.5～1.8)。

3、在一些实施方式中，所述辅料还包括无水磷酸氢钙、微晶纤维素和玉米淀粉；

4、所述瑞格列奈的质量与所述无水磷酸氢钙、微晶纤维素和玉米淀粉的总质量之比为1：(65～90)，优选为1：(70～80)，更优选为1：(70～75)。

5、在一些实施方式中，所述无水磷酸氢钙、所述微晶纤维素与所述玉米淀粉的质量比为1：(0.5～2)：(0.1～1)，优选为1：(0.5～1.5)：(0.1～0.5)，更优选为1：(0.8～1.4)：(0.2～0.3)。

6、在一些实施方式中，所述瑞格列奈片还包括葡甲胺、泊洛沙姆188、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁中的一种或多种。

7、在一些实施方式中，所述瑞格列奈与所述葡甲胺的质量比为1：(0.1～3)，优选为1：(0.1～1)，更优选为1：(0.3～0.8)。

8、在一些实施方式中，所述瑞格列奈与所述泊洛沙姆188的质量比为1：(1～2)，优选为1：(0.1～0.5)，更优选为1：(0.2～0.3)。

9、在一些实施方式中，所述瑞格列奈与所述羧甲淀粉钠的质量比为1：(1～5)，优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.5～2)。

10、在一些实施方式中，所述瑞格列奈与所述硬脂酸镁的质量比为1：(1～3)，优选为1：(0.5～1)，更优选为1：(0.5～0.6)。

11、在一些实施方式中，所述瑞格列奈片按质量份数百分比计，包括：

12、瑞格列奈0.5％～2％；

13、无水磷酸氢钙30％～50％；

14、微晶纤维素30％～50％；

15、玉米淀粉5.0％～15.0％；

16、聚维酮1％～3％；

17、葡甲胺0.25％～1％；

18、泊洛沙姆188 0.1％～1％；

19、羧甲淀粉钠1％～3％；

20、硬脂酸镁0.5％～1％。

21、在一些实施方式中，所述瑞格列奈片按质量份数百分比计，包括瑞格列奈1％～2％，优选为1.2％～1.3％；

22、无水磷酸氢钙35％～48％，优选为35％～45％；

23、微晶纤维素35％～50％，优选为38％～47％；

24、玉米淀粉8％～12％，优选为10％；

25、聚维酮1.5％～2.5％，优选为2％；

26、葡甲胺0.5％～1％，优选为0.6％～0.7％；

27、泊洛沙姆188 0.1％～0.6％，优选为0.3％～0.4％；

28、羧甲淀粉钠1％～3％，优选为2％；

29、硬脂酸镁0.5％～1％，优选为0.7％～0.8％。

30、本发明还提供一种上述瑞格列奈片的制备方法，包括：

31、采用流化床制粒工艺制备瑞格列奈颗粒；

32、使用包含所述瑞格列奈颗粒的物料制备所述瑞格列奈片。

33、在一些实施方式中，所述采用流化床制粒工艺制备瑞格列奈颗粒，包括：

34、瑞格列奈溶液配制：将处方量的葡甲胺、泊洛沙姆188、瑞格列奈、聚维酮依次加入乙醇溶液，搅拌至澄清后得到含药溶液；

35、流化床制粒：将无水磷酸氢钙、玉米淀粉和微晶纤维素投入流化床中，设定雾化压力，调节喷液速度，喷入所述含药溶液进行制粒，干燥，得到干颗粒；

36、整粒：将所述干颗粒投入整粒机中进行整粒，得到所述瑞格列奈颗粒。

37、在一些实施方式中，所述使用包含所述瑞格列奈颗粒的物料制备所述瑞格列奈片，包括：

38、混合：将所述瑞格列奈颗粒和羧甲淀粉钠加入混合机中混合，再将硬脂酸镁加入混合机中混合，得到混合的物料；

39、压片：使用压片机对混合后的物料进行压片，得到所述瑞格列奈片。

40、在一些实施方式中，在所述瑞格列奈溶液配制的步骤中，所述乙醇溶液的浓度为20％～40％。

41、在一些实施方式中，在所述流化床制粒的步骤中，所述雾化压力为1000～4000mbar，优选为2000mbar。

42、在一些实施方式中，在所述流化床制粒的步骤中，所述喷液速度为10～30r/min，优选为10r/min。

43、在一些实施方式中，在所述流化床制粒的步骤中，在喷入所述含药溶液的过程中，风机流量1000～2500m3/h，进风温度60～80℃，在喷液过程中控制物料温度不超过60℃。

44、在一些实施例方式中，在整粒的步骤中，整粒机安装φ1.0mm不锈钢筛，用φ1.0mm不锈钢筛进行整粒，转速300～500rpm。

45、在一些实施方式中，在混合所述瑞格列奈颗粒和羧甲淀粉钠的过程中，所述混合机的转速为10r/min，混合15min。

46、在一些实施方式中，在将所述硬脂酸镁加入混合机后，所述混合机的转速为10r/min，混合3min。

47、在一些实施方式中，在混合的步骤中，将瑞格列奈颗粒和羧甲淀粉钠加入混合机中，设置转速10r/min，混合15min，再将硬脂酸镁加入混合机中，设置转速10r/min，混合3min，得到混合的物料。

48、本发明采用流化床制粒工艺制备瑞格列奈颗粒，再对瑞格列奈颗粒进行压片得到瑞格列奈片，具有工艺简单且稳定、成本低的特点，适合商业化生产。本发明提供的瑞格列奈片具有非常好的溶出度和含量均匀度，在药典方法中瑞格列奈片的溶出检测方法使用的不同ph溶出介质中，本发明提供的瑞格列奈片的溶出曲线与参比制剂的溶出曲线相似。