一种可克服生物屏障的肺部递送药物组合物、制备方法及其应用

本发明属于医药，涉及一种可克服生物屏障的肺部递送药物组合物、制备方法及其应用。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、肺部药物递送是指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用，具有直接达到吸收或作用部位、起效快、副作用小，生物利用度高等优势，特别适用于慢阻肺、哮喘、肺纤维化等呼吸系统疾病的治疗。然而，肺部存在诸多固有防御机制，包括黏膜纤毛清除、巨噬细胞吞噬等生物屏障，可将吸入药物快速从肺中清除，导致药物活性成分流失，达不到有效的治疗效果。因此，基于肺的生理病理特征以及肺清除机制所设计的肺部药物递送技术，可以提高临床患者的治疗效果，具有很重要的意义和价值。

3、大多数可肺部最佳沉积的药物颗粒在1-5微米的粒径范围内，但不幸的是，这个尺寸范围内的微粒很容易通过吞噬过程被肺泡巨噬细胞捕获，导致药物活性成分流失。为了避免药物被肺泡巨噬细胞清除，聚乙二醇化制剂可以从表面活性剂蛋白的调理作用中逃逸，躲避肺泡巨噬细胞识别和清除异物的过程。但简单的聚乙二醇或聚乙二醇化聚合物(pegylated polymers)制剂，肺部给药时容易诱导免疫反应等毒性，因此，需要采用毒性较低的聚乙二醇化辅料。

4、肺部黏液是黏蛋白、类脂、碳水化合物、水和细菌等的复杂混合物,由杯状细胞分泌的黏蛋白通过二硫键、钙交联和氢键等相互作用形成复杂的网状结构,且黏液具有黏滞、凝聚和胶状等特性,形成黏液屏障。黏液屏障会阻碍药物等活性成分接触黏膜导致有效物质流失,在一定程度上降低生物利用度。为避免药物载体黏附在黏蛋白纤维束上,使其迅速穿过黏液层到达病灶部位进而提高药物向细胞内运输效率，而采用黏液惰性材料或通过破坏黏蛋白等方式克服黏液屏障,以提高其生物利用度。

5、另外，由于肺的生理病理特征以及肺清除机制，吸入药物在肺部的滞留较短。为了维持药效，患者需要多次重复吸入，这容易造成患者用药依从性降低，甚至治疗的中断。可延长药物在肺部的暴露时间的策略，不仅可减少给药频率从而提高患者依从性，而且还可以改善临床患者的治疗效果。

6、为了有效地避开了口服抗肺纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布的肝首过效应和胃肠道损伤，业界开发了其吸入制剂，以下专利申请公开了吡非尼酮(pirfenidone)的粉雾剂：wo2013039167、wo2018012516、us9155699、cn202110476900、cn202180083414、cn202211483815；含尼达尼布(nintedanib)的粉雾剂专利申请包括：cn201711098868、cn201711099856、cn201910682539、cn202310267601；其中，cn201910682539和cn202310267601专利申请涉及到可克服生物屏障赋形剂的使用，但其剂型均为稳定性较差且制备工艺复杂的脂质体，其复杂的制备工艺不利于产业化放大，由于该类制剂中含有大量的脂质和胆固醇，所制备的脂质体制剂中尼达尼布载药量均较低(低于10％)，且因大量不稳定辅料的使用降低其稳定性。

技术实现思路

1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种可克服生物屏障的肺部递送药物组合物、制备方法及其应用，本发明能够显著提高药物活性成分(api)的载药量，同时大大降低不稳定辅料的使用量，从而提高药物的稳定性。

2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、一方面，一种可克服生物屏障的肺部递送药物组合物，按照质量百分数计，其原料包括：药物活性成分(api)40～90％，聚乙二醇化磷脂0.1～15％，磷脂0.1～30％，氨基酸或其肽类分散剂0.1～15％；

4、其中，api、聚乙二醇化磷脂和磷脂形成核壳结构，所述核壳结构的内核由api、磷脂以及聚乙二醇化磷脂的磷脂部分构成的疏水性内核，所述壳体结构的外壳由聚乙二醇化磷脂的聚乙二醇部分形成亲水性外壳，且所述核壳结构的表面附着氨基酸类分散剂构成颗粒，所述颗粒的质量中值空气动力学直径为1～5微米，所述颗粒的体积中值几何直径为1～5微米。

5、本发明提供的药物组合物中，通过制成质量中值空气动力学直径为1～5微米、体积中值几何直径为1～5微米的颗粒，使其具有更好的肺部沉积。为了避免其被巨噬细胞清除，本发明添加聚乙二醇化磷脂，降低药物被肺部巨噬细胞吞噬的，以减少药物在肺部递送过程中的流失，进而提高药物治疗效果。同时，聚乙二醇化磷脂能够作为黏液渗透剂，保证药物组合物能够迅速穿过黏液层到达病灶部位，进而提高药物向病灶细胞内运输效率，以减少药物在肺部递送过程中的流失，进而提高药物治疗效果。

6、虽然添加聚乙二醇或聚乙二醇化聚合物(pegylated polymers)可以达到上述效果，但是仅添加聚乙二醇或聚乙二醇化聚合物(pegylated polymers)时，不仅辅料添加量较多且需其他辅助辅料，导致载药量较少，而且该类辅料肺部给药容易诱导免疫反应相关毒性。为此本发明采用了无免疫反应的内源性聚乙二醇化磷脂与磷脂来包覆api，通过类似相似相容的自组装以形成疏水性内核和亲水性外壳的核壳结构，使得核壳结构外层亲水性外壳为聚乙二醇化磷脂的聚乙二醇部分，通过能够逃避吞噬和清除机制来延长其血液循环，并在肺部病灶部分实现治疗药物长时间滞留，并且具有缓释效果，能够延长药物治疗时间，减少给药次数。同时，本发明借助喷雾干燥技术将api包裹在聚乙二醇化磷脂与磷脂等辅料所形成的核壳内，提高了疏水性内核负载api的量，降低了辅料的添加量，即提高载药量。另外，本发明还避免了添加大量不稳定辅料，从而提高药物组合物的稳定性。

7、本发明添加氨基酸类分散剂具有较高的分散性能和防潮性，附着在核壳结构表面不仅能够保持其粒径的完整性，而且因其疏水性降低了颗粒的水分。

8、另一方面，一种上述可克服生物屏障的肺部递送药物组合物的制备方法，将api、聚乙二醇化磷脂、磷脂溶解于有机溶剂，得到有机相；将氨基酸类分散剂溶解于水中，得到水相；将水相加入至有机相中，混合均匀，然后进行喷雾干燥，即得。

9、本发明先制备有机相和水相，有利于各原料的均匀分散，然后将水相加入至有机相中，混合均匀，有利于各原料根据相似相溶性自组装成上述核壳结构，且氨基酸或其肽类分散剂有利于控制核壳结构的粒径，然后经过喷雾干燥，能够干燥过程中破坏之前形成的结构，从而保证形成上述结构，同时形成的颗粒水分较低，有利于提高其稳定性。

10、第三方面，一种上述可克服生物屏障的肺部递送药物组合物在制备治疗肺部疾病药物中的应用。

11、第四方面，一种吸入单位制剂，包括容器，以及所述容器内包含的上述药物组合物。

12、本发明的有益效果为：

13、本发明提供的药物组合物，通过采用聚乙二醇化磷脂与磷脂形成疏水性内核和亲水性外壳的结构负载api，大大降低了辅料使用量，显著提高载药量，其api的含量可达40％以上，且水分较低，具有克服肺部生物屏障的性能，进而拥有较高的肺部递送效率，可用于肺部疾病的吸入治疗。另外，本发明的喷雾干燥制备过程，不仅利于产业化放大生产，而且还有利于提高药物组合物在制备过程、储存和使用的稳定性。