西罗莫司在制备冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及西罗莫司在制备冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂中的应用。

背景技术：

1、ace2是新型冠状病毒(sars-cov-2)进入人体细胞的关键受体。以ace2为靶点开发药物，可能会干扰病毒与细胞结合，从而阻止病毒进入细胞。然而，ace2是一种重要的细胞膜受体，在人体中的表达广泛，特别是在肺部和心血管系统中较为丰富，它起到调节血压和维持心血管功能的作用，药物对ace2的干扰可能会对正常细胞和组织造成不可逆的损伤，导致不良反应的发生，也可能无法对所有患者产生相同的治疗效果。另外，ace2在人体中的表达与病毒感染的严重程度之间存在复杂的关系，但还有很多未知的因素需要进一步研究。综上所述，虽然ace2是新冠病毒进入人体细胞的关键受体，但以ace2为靶点开发药物存在一些挑战和风险，因此目前研究重点更多地放在其他靶点上。

2、新型冠状病毒(sars-cov-2)是一种rna病毒，主要由刺突蛋白(s蛋白)、膜蛋白、胞膜蛋白、核衣壳蛋白以及rna构成。sars-cov-2感染宿主细胞时起关键作用的是s蛋白，其由s1和s2亚基组成，位于s1亚基上的rbd是病毒与细胞受体ace2直接结合的部位，在病毒吸附、进入宿主细胞过程中发挥重要作用。但ace2广泛分布于肾脏、肺脏、心血管及胃肠道系统，在调节心、肾功能及控制血压中起关键作用。现有的ace2抑制剂在新冠临床治疗中普遍伴随着较强的副作用，因此，病毒蛋白是具有较好应用前景的药物靶点。

3、替西罗莫司(temsirolimus)是西罗莫司的酯衍生物，西罗莫司是一种天然的大环内酯类抗生素，属于土壤链霉菌分泌的次生代谢物，具有强大的免疫抑制作用，替西罗莫司较西罗莫司具有更好的溶解度，更有利于人体的吸收，其被美国fda批准用于临床上治疗晚期肾癌和转移性晚期肾癌。已有研究表明替西罗莫司主要以mtor蛋白为靶点有效地抑制肿瘤细胞的增殖生长，促进肿瘤细胞的凋亡，起到抗肿瘤作用。目前替西罗莫司与sars-cov-2s-rbd的结合尚未见有报道。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种西罗莫司在制备冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂中的应用，西罗莫司能够抑制新冠病毒进入细胞，并减少因靶向ace2引起的不良反应。

2、本发明还提出一种冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域(s-rbd)的特异性结合剂。

3、本发明还提出上述特异性结合剂的应用。

4、根据本发明的第一方面，提出了西罗莫司或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药在制备冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂中的应用。

5、在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒包括sars-cov-2、sars-cov、hcov-229e、nl63、hcov-oc43、hku1和mers-cov中的至少一种。

6、在本发明的一些优选的实施方式中，所述冠状病毒为sars-cov-2。

7、在本发明的一些更优选的实施方式中，所述sars-cov-2包括野生株、alpha毒株、beta毒株、gamma毒株、delta毒株、omicron毒株和jn.1毒株中的至少一种。

8、在本发明的一些实施方式中，所述西罗莫司或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药作为唯一活性成分在制备冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂中的应用。

9、在本发明的一些实施方式中，所述西罗莫司或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药，与其他抗病毒药物的组合物作为活性成分在制备冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂中的应用。

10、在本发明的一些实施方式中，所述西罗莫司可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药包括替西罗莫司。

11、在本发明的一些优选的实施方式中，所述抗病毒药物包括更昔洛韦、阿昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、阿巴卡韦、醋孟南、阿昔洛韦钠、阿德福韦、阿洛夫定、阿韦舒托、盐酸三环癸胺、阿拉诺丁、阿立酮中的至少一种。

12、根据本发明的第二方面，提出了一种冠状病毒刺突蛋白受体结合结构域的特异性结合剂，所述特异性结合剂中包含西罗莫司或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药。

13、在本发明的一些实施方式中，所述特异型结合剂的剂型包括口服制剂、肺部吸入制剂、粘膜给药制剂、眼用制剂或注射剂。

14、在本发明的一些实施方式中，所述特异性结合剂还包括药学上可接受的辅料。

15、在本发明的一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、粘稠剂和表面活性剂中的至少一种。

16、在本发明的一些实施方式中，所述特异性结合剂中包含西罗莫司或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药的浓度为0-300μm。

17、在本发明的一些优选的实施方式中，所述特异性结合剂中包含西罗莫司或其可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或前药的浓度为0-240μm。

18、在本发明的一些更优选的实施方式中，所述特异性结合剂包含替西罗莫司。

19、在本发明的一些更优选的实施方式中，所述替西罗莫司的用药尺寸范围为3.125-100μm。

20、在本发明的一些实施方式中，所述冠状病毒包括sars-cov-2、sars-cov、hcov-229e、nl63、hcov-oc43、hku1和mers-cov中的至少一种。

21、在本发明的一些优选的实施方式中，所述冠状病毒为sars-cov-2。

22、在本发明的一些更优选的实施方式中，所述sars-cov-2包括野生株、alpha毒株、beta毒株、gamma毒株、delta毒株、omicron毒株和jn.1毒株中的至少一种。

23、在本发明的一些实施方式中，所述西罗莫司可药用的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯、酰胺或其他前药包括替西罗莫司。

24、根据本发明的第三方面，提出了本发明第二方面所述的特异性结合剂在制备治疗和/或预防新冠病毒的药物中的应用。

25、本发明至少具有以下有益效果：

26、本发明选用sars-cov-2s-rbd作为药物靶点，避免了药物结合ace2引起的不良反应，提供了全新的治疗新冠病毒的药物设计思路；通过moe分子对接软件，虚拟筛选得到的替西罗莫司为fda已经批准使用的天然产物，安全性已经过长期临床验证，且获取方式简单、经济；本发明通过体外试验验证了替西罗莫司与sars-cov-2s-rbd在体外具有较高的结合亲和力，提供了一种新型的sars-cov-2s-rbd特异性结合剂。