一种硝苯地平控释片的制作方法

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硝苯地平控释片。

背景技术：

1、硝苯地平(nifedipine)化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，熔点为171℃-175℃，分子式c17h18n2o6，分子量346.34，为黄色结晶性粉末，在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。其结构式为：

2、

3、硝苯地平属于钙离子拮抗剂，它作为治疗高血压的常见药物，在临床中广泛使用，它能够阻断钙离子通道，达到舒张平滑肌和血管的效果，进而降低血压，另一方面，硝苯地平能够显著降低交感神经活性使得肾上腺素得以减少释放，进一步使得血压降低。硝苯地平半衰期短，为提高用药安全性，适合开发为缓(控)释制剂，实现硝苯地平控释片中药物的恒速释放或接近恒速释放，使药物进入胃肠腔的速率避免ph值或肠道蠕动等因素的影响。增加患者的用药安全性和依从性。

4、硝苯地平缓(控)释制剂原研药由德国拜耳公司开发，目前已开发至第三代，商品名拜新同，是目前市场的主流产品。虽质量稳定，疗效较确切，但制剂的处方、工艺仍有一定的缺陷。拜新同为双层控释片，助推层将含药层通过释药孔推出实现药物的释放。助推层和含药层均单独进行湿法制粒，润湿剂为高浓度的乙醇，乙醇残留不可避免。聚氧乙烯熔点低，湿法制粒过程中桨的转动容易使其结块，压片过程中冲模之间的热量容易引起粘冲；双层压片对压片机的要求很高，产业化生产中常常遇到两层混杂、花片的现象，中控剂量含量均匀度的挑战较大，影响产品质量。产业化双层片剂的激光打孔靠颜色识别，素片掺色或者控释衣透明度不够均会造成含药层和助推层难以区分，增加打孔出错率，而打孔错误则药物不能释放，患者的用药安全性得不到保障。丙酮包衣过程中，其蒸发速度快，容易造成片面发白，造成包衣膜不透明。丙酮直接对素片进行包衣，包衣液会渗入片芯，包衣完成后干燥数小时仍然会有较高的丙酮残留量。另外，关键辅料聚氧乙烯有效期较短，美国specialty products us.ll公司的该产品有效期仅6个月，生产厂家的采购成本较高。

5、专利cn114681422b公开了一种三层硝苯地平控释片，片芯包括依次设置的含药层i，含药层ⅱ和助推层，包衣在含药层i的一侧设置有释药孔。通过含药层i，使硝苯地平在服药后4小时内快速释放并且达到有效血药浓度，当达到有效血药浓度后，含药层ii开始释药，并且在接下来的20小时内维持零级释放的特征，使血药浓度保持在有效血药浓度范围内。但该制剂需三次压片，过程复杂，含量均匀度存在挑战。

6、专利cn114748436b中公开了一种硝苯地平组合物及其制备方法，辅料中加入红藻胶和碳酸氢钠,通过两者的联合使用显著改善了硝苯地平缓释片在光照条件的稳定性和稳定释放，制备工艺相对简单。然而该制剂仅12小时就溶出完全，患者给药顺应性不佳，体内的药物浓度波动较原研风险偏大。

7、专利cn112870175b中公开了一种与原研药处方工艺相似的硝苯地平组合物，包括含药层和助推层。溶胀材料为聚氧乙烯，渗透剂为氯化钠，粘合剂为羟丙甲纤维素。醋酸纤维素包控释衣，能够达到与拜新同相似的释放曲线。防潮衣成分采用二氧化钛、羟丙纤维素和羟丙甲纤维素，其遮光效果不如原研，片剂的光照稳定性相对较差。该制剂同样采用含药层和助推层的双层片芯，制备工艺复杂，易引起两层混杂及花片、裂片等问题。

8、目前，硝苯地平控释片涉及丙酮包衣时，其丙酮溶液的浓度很高，专利cn103565769b公开了硝苯地平控释衣的喷雾包衣方法，其丙酮水溶液中的丙酮比例在88.9％以上；专利cn114681422b公开了硝苯地平控释衣的溶剂为丙酮和水的混合溶液或者丙酮和甲醇的混合溶液，所述丙酮和水的质量比为94:6，丙酮和甲醇的质量比为80:20；专利cn114767872b公开了硝苯地平控释衣的溶剂为纯丙酮。因此，如何降低包衣过程的丙酮使用量，对于工人的健康和环保都有一定的积极意义。

9、为了克服以上缺陷，发明人尝试将双层片剂改为单层片剂，筛选合适的渗透原，改善包衣方式，简化生产工艺，获得与原研制剂释放同样稳定的控释制剂。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，发明人提供了一种工艺更稳定、制备过程更简单的单层硝苯地平控释片。本发明有针对性的筛选辅料，使得直接压片工艺得以实现，大大降低生产成本；摒弃湿法制粒工艺，采用增加隔离衣的方式，大大降低了有机溶剂的残留，提高了药品的安全性；降低了激光打孔难度，拓宽了丙酮包衣参数范围，减少了车间工人的操作难度；制得的硝苯地平控释片能够达到与原研相似的零级释药特征。

2、本发明具体通过以下技术方案实现：

3、一种硝苯地平控释片，其特征在于，由片芯、包裹在所述片芯上的隔离衣、控释衣和遮光薄膜衣组成。

4、其中，所述片芯由硝苯地平、渗透原、增稠剂、粘合剂、润滑剂组成。

5、优选地，所述片芯中硝苯地平重量份为33份。

6、优选地，所述渗透原选自氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇中的一种或多种；进一步优选的，所述渗透原选自氯化钠、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。

7、优选地，所述片芯中渗透原的重量份为50-100份；更优选为55-95份。

8、优选地，所述增稠剂选自羟乙纤维素、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k200m、卡波姆中的一种或多种。

9、进一步优选地，所述增稠剂选自羟乙纤维素hx、羟乙纤维素m、羟丙甲纤维素k100m、羟丙甲纤维素k200m中的一种或多种。

10、优选地，所述片芯中增稠剂的重量份为35-50份。

11、优选地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种。

12、优选地，所述片芯中粘合剂的重量份为1-25份；更优选为1-20份。

13、优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸中的一种或多种。

14、优选地，所述片芯中润滑剂的重量份为0.5-2份。

15、优选地，所述隔离衣选自羟丙甲纤维素e5、羟丙纤维素sl中的一种或两种。

16、优选地，所述隔离衣增重为片芯的2％-4％。

17、所述控释衣包含成膜材料和致孔剂。

18、优选地，所述控释衣的成膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或两种。

19、优选地，所述控释衣中的致孔剂至少包括聚乙二醇、羟丙纤维素的其中之一。

20、优选地，所述控释衣的成膜材料与致孔剂的重量比为6～9:1。

21、进一步地，所述控释衣包衣液溶剂为80％丙酮水溶液。优选的，所述包衣液的固含量为5.0％-7.0％。

22、优选地，所述遮光薄膜衣选自欧巴代胃溶薄膜包衣预混剂中的至少一种。

23、进一步地，所述遮光薄膜衣溶剂为纯化水；优选的，所述包衣液的固含量为10.0％-15.0％。

24、本发明还提供了一种硝苯地平控释片的制备方法，所述方法包括以下步骤：

25、(1)将处方量的渗透原、硝苯地平、增稠剂、粘合剂加入混合桶中，混合均匀。

26、(2)将混粉进行整粒过筛。

27、(3)过筛结束后，加入润滑剂，混合均匀。

28、(4)对总混颗粒进行压片。

29、(5)配置隔离包衣溶液，对素片包隔离衣。

30、(6)将成膜材料和致孔剂溶于溶剂配置成控释包衣液，使用控释包衣液对步骤5所得片剂进行包衣。

31、(7)使用激光打孔机在片剂长端一端中心位置打孔，孔直径0.40-0.60mm，打孔深度应穿过控释层包衣膜。

32、(8)将遮光薄膜包衣预混剂溶于溶剂配置成薄膜包衣液，使用薄膜包衣液对打孔片进行包衣，得到硝苯地平控释片。

33、与现有技术相比，本发明具有如下优势：

34、(a)很大程度上简化了制备工艺，提高了工艺稳定性。双层片剂改为单层片剂后，直接压片，无需要制粒。目前市售硝苯地平控释片均为双层片，含药层和助推层分别制粒；本发明片剂无低玻璃化温度辅料，混合过程无结块现象，压片过程粘冲风险低。另外，双层片压片时需要同时监控助推层和含药层的片重，且不得出现掺色、花斑等，对压片机的质量要求较高。

35、(b)有机溶剂残留量明显降低，药品安全性更高。直接压片工艺，不使用有机溶剂制粒；隔离衣的包覆及包衣液中丙酮比例的减少，有效防止了丙酮往片芯的渗入，残留量降低。

36、(c)成品质量可控性好，患者用药安全性更高。较双层片剂，本发明的单层压片时片重容易控制，片子含量更准确；降低了丙酮包衣的难度，即使片面包控释衣后透明度不佳，仍能正常进行激光打孔。

37、(d)提高劳动效率，节约生产成本，工艺过程相对环保。两次制粒改为直接压片，双层压片改为单层压片，生产效率提高至少1倍。包衣液中丙酮比例减少，降低成本的同时更加环保。原研片剂中的功能辅料聚氧乙烯有效期仅6个月，厂家采购成本较高。