用于治疗帕金森病的方法和组合物与流程

本发明提供了一种通过肠胃外施用左旋多巴或其前药和多巴脱羧酶抑制剂(ddci)或其前药诸如卡比多巴(carbidopa)、苄丝肼(benserazide)或其任何组合，伴随地口服施用左旋多巴或其前药、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)或其前药诸如卡比多巴、苄丝肼或其任何组合来治疗神经或运动障碍诸如帕金森病的方法。

背景技术：

0、背景

1、帕金森病是一种退行性状况，其特征是脑中神经递质多巴胺的浓度降低。左旋多巴(l-多巴或l-3,4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的直接代谢前体，与多巴胺不同，它能够穿过血脑屏障，并且最常用于恢复脑中的多巴胺浓度。在过去的40年中，左旋多巴始终是用于治疗帕金森病的最有效的疗法。

2、然而，左旋多巴在血浆中具有短的半衰期，即使在目前最好的普通护理标准下，也导致脉冲性多巴胺能刺激(pulsatiledopaminergic stimulation)。因此，长期疗法因运动波动和运动障碍而变得复杂，这可能代表某些患者的严重残疾的原因。能够最终以更连续和生理学的方式将左旋多巴/多巴胺递送至脑的治疗性策略将提供标准左旋多巴的益处，具有减少的运动并发症，并且是患有帕金森病和其他神经或运动障碍的患者非常需要的。

技术实现思路

0、发明概述

1、本文尤其提供了用于治疗神经或运动障碍的方法和药物组合物，所述方法和药物组合物包括肠胃外施用左旋多巴、其前药或盐(例如，其药学上可接受的前药盐)和包含它们的组合物(例如，药学上可接受的组合物，例如，液体药物组合物)以及多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、其前药或盐(例如，其药学上可接受的前药或盐)和包含它们的组合物(例如，药学上可接受的组合物，例如，液体药物组合物)，伴随地口服施用选自由以下组成的组的活性剂：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、其前药或盐(例如，其药学上可接受的盐)和包含它们的组合物(例如，药学上可接受的组合物，例如，液体药物组合物)。还公开了用于施用所描述的方法的试剂盒和用于施用所描述的方法的治疗方案，所述治疗方案由时间进程和药物组合物的量指定。

2、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，所述方法包括：

3、经至少约24小时的皮下输注时间进程向患者皮下施用包含左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合的药学上可接受的液体组合物，所述左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合的量为经至少约24小时的时间进程向患者递送约720mg的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其组合以及约90mg的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其组合；以及

4、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用一个或更多个包含100mg左旋多巴的立即释放片剂或胶囊。

5、根据一些实施方案，药学上可接受的液体组合物还包含精氨酸。根据一些实施方案，药学上可接受的液体组合物还包含至少一种抗氧化剂。根据一些实施方案，立即释放片剂或胶囊还包含卡比多巴。

6、根据一些实施方案，在皮下施用和口服施用时，患者的从时间0至输注时间结束的血浆左旋多巴曲线下面积(auc)相比于以下更高：i)当患者经至少约24小时单独皮下施用药学上可接受的液体组合物时从时间0至输注时间结束的血浆左旋多巴auc；和ii)单独口服施用左旋多巴的患者的血浆左旋多巴auc的组合。

7、本发明的另外的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，所述方法包括：

8、经至少约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经至少约24小时的进程向患者递送约720mg的左旋多巴和约90mg的卡比多巴；以及

9、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

10、根据一些实施方案，口服剂型包括以下中的一种：50mg左旋多巴、75mg左旋多巴、95mg左旋多巴、100mg左旋多巴、125mg左旋多巴、145mg左旋多巴、150mg左旋多巴、195mg左旋多巴、200mg左旋多巴、245mg左旋多巴或250mg左旋多巴。

11、本发明的另外的实施方案涉及一种用于治疗目前单独以口服立即释放左旋多巴和卡比多巴的形式施用左旋多巴和卡比多巴并且需要进一步治疗的患者的帕金森病的方法，所述方法包括：

12、经24小时的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经至少约24小时的进程向患者递送约720mg的左旋多巴和约90mg的卡比多巴；

13、在皮下输注时间进程之前或期间，每天向患者口服施用至少一个包含100mg左旋多巴和25mg卡比多巴的片剂或胶囊。

14、本文公开了一种用于治疗有相应需要的患者的神经或运动障碍的方法，所述方法包括：向患者肠胃外施用第一药物组合物，所述第一药物组合物包含：a)左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合；和b)多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药或其任何组合；并且伴随地，向患者口服施用第二药物组合物，所述第二药物组合物包含选自由以下组成的组的活性剂：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药及其任何组合。

15、在一些实施方案中，本文描述的方法包括ddci，该ddci包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：卡比多巴、苄丝肼或其任何组合。

16、在一些实施方案中，本文描述的方法在第一药物组合物中包含与第二药物组合物中的ddci相同的ddci。

17、在一些实施方案中，本文描述的方法在第一药物组合物中包含与第二药物组合物中的ddci不同的ddci。

18、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第二药物组合物的左旋多巴和ddci。

19、在一些实施方案中，本文描述的方法包括ddci卡比多巴。

20、在一些实施方案中，本文描述的方法包括第一药物组合物的皮下、经皮、皮内、静脉内、肌肉内、气管内、鼻内、鞘内、胃内或十二指肠内施用。

21、在一些实施方案中，本文描述的方法包括皮下施用第一药物组合物。

22、在一些实施方案中，本文描述的方法包括经由一个或更多个部位向有相应需要的患者施用药物组合物。

23、在一些实施方案中，与本文描述的方法相关的神经或运动障碍包括帕金森病；继发性帕金森综合征，诸如药物诱导的继发性帕金森综合征、神经阻滞剂诱导的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征和血管性帕金森综合征；运动波动；神经退行性紊乱；运动障碍；脑中多巴胺水平降低；左旋多巴诱导的运动障碍；快速眼动睡眠行为障碍(rbd)；肌张力障碍；早晨运动不能；震颤症状，诸如特发性震颤和药物诱导的震颤；肌阵挛；舞蹈症，诸如药物诱导的舞蹈症；抽搐，诸如药物诱导的抽搐和器质性抽搐；药物诱导的运动障碍；药物诱导的静坐不能；不宁腿综合征(rls)；僵人综合征；良性颤抖发作；神经阻滞剂恶性综合征；亨廷顿病；夏-德综合征(shy-drager syndrome)；脑损伤诱导的状况，诸如一氧化碳或锰中毒；或其任何组合；例如，本文提供了治疗患有帕金森病的患者的方法。

24、通常，医生根据客观和主观体征和症状使用例如多种量表来评估帕金森病患者的严重程度，并且相应地开出左旋多巴剂量施用的处方。用于诊断和衡量帕金森病的严重程度的熟知且广泛使用的量表中的一种是统一帕金森病评定量表(updrs)。updrs的修改也可以用于帕金森病患者的分类。另一种已知的用于测量帕金森病的严重程度的方法是根据hoehn和yahr(h&y)分阶段，其包括5个阶段的量表，其中阶段1-2被认为是轻度或早期阶段的帕金森病患者，阶段3被认为是中度或中期阶段的帕金森病患者，并且阶段4-5被认为是晚期帕金森病患者。每日左旋多巴剂量可以由医生不时地根据例如临床发现以及“试错”方法、根据特定患者的状况、该患者对治疗的反应等来确定和改变。此外，取决于体征和症状，可以在不同日向患者施用不同的每日剂量，其中施用的每日剂量的范围可以由医生设定，从而允许患者在治疗中的灵活性。应注意，医生通常将体征称为客观测量，并且将症状称为主观测量。

25、根据一些实施方案，本文提供了治疗晚期阶段帕金森病患者的方法。根据一些实施方案，本文提供了治疗晚期阶段和/或中度帕金森病患者的方法。根据一些实施方案，本文提供了用于治疗具有运动波动的患者的方法。根据一些实施方案，本文提供了用于治疗具有运动波动的帕金森病患者的方法。

26、根据一些实施方案，本文提供了治疗帕金森病患者的方法，所述帕金森病患者需要大于约300mg左旋多巴/天、大于约400mg左旋多巴/天、大于约500mg左旋多巴/天、大于约600mg左旋多巴/天、大于约700mg左旋多巴/天、大于约800mg左旋多巴/天、大于约900mg左旋多巴/天、大于约1000mg左旋多巴/天的剂量。

27、根据一些实施方案，本文提供了治疗在特定时间点需要升高剂量的左旋多巴的帕金森病患者的方法，例如在早晨，例如在接近低活动/夜间期的结束(约最后一小时)，例如在高活动/日间期的开始(约第一小时)。例如，根据一些实施方案，对于高活动/日间时间可以具有一定的速率，并且对于低活动/夜间时间可以具有不同的速率，其中可以在接近低活动/夜间时间结束时、在低活动/夜间时间结束时、在高活动/日间时间开始时等施用升高剂量的左旋多巴。这样的升高的剂量可以通过第二药物组合物的口服剂量的施用来提供，例如在上文提及的时间，与大体上连续的第一药物组合物伴随地提供。

28、根据一些实施方案，本文提供了治疗患有帕金森病的患者持续超过约4年、超过约5年、超过约6年、超过约7年、超过约8年、超过约9年或超过约10年的时间段的方法。

29、根据一些实施方案，本文提供了治疗患有每天至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时、至少3小时的“关闭时间(off time)”的帕金森病患者的方法，其中“关闭时间”指的是药物剂量之间帕金森症状的复发。

30、在一些实施方案中，本文描述的方法包括大体上连续施用第一药物组合物。

31、在一些实施方案中，本文描述的方法包括一天施用第二药物组合物1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次或10次。

32、在一些实施方案中，本文描述的方法包括当来自所述神经或运动障碍的症状需要所述施用时施用第二药物组合物。

33、在一些实施方案中，本文描述的方法包括以预定的时间、预定的间隔或两者施用第二药物组合物。

34、在一些实施方案中，本文描述的方法包括施用第二药物组合物多于一次，其中施用的剂量在所有施用中相同。

35、在一些实施方案中，本文描述的方法包括施用第二药物组合物多于一次，其中施用的剂量在至少两次施用中不同。

36、在一些实施方案中，本文描述的方法包括在每次施用中以在约25mg和约400mg之间的左旋多巴或其盐或前药的剂量施用第二药物组合物。

37、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的左旋多巴部分、卡比多巴部分和精氨酸。

38、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的左旋多巴部分、卡比多巴部分、精氨酸和至少一种抗氧化剂。

39、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的左旋多巴部分、卡比多巴部分、精氨酸和至少两种抗氧化剂。

40、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的组合物，该组合物包含左旋多巴部分、卡比多巴部分以及选自由精氨酸、赖氨酸、naoh、三(羟甲基)氨基甲烷(tris)及其任何组合组成的组的碱。

41、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的组合物，该组合物具有在约6至约10之间的范围内、在约8至约10之间的范围内、在约8至约9的范围内、在约8.5至约9.5的范围内、在约9至约10之间的范围内、在约9.1至约9.8之间的范围内或约9.5的ph。

42、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的组合物，该组合物包含在约1％w/v和约40％w/v之间、在约1％w/v和约20％w/v之间、在约1％w/v和约10％w/v之间、在约2％w/v和约8％w/v之间、在约4％w/v和约8％w/v之间、在约5％w/v和约7％w/v之间、在约10％w/v和20％w/v之间、在约15％w/v至约25％w/v之间、在约20％w/v至约30％w/v之间、在约25％w/v至约35％w/v之间、在约30％w/v至约40％w/v之间、约30％w/v或约6％w/v的左旋多巴、左旋多巴前药、左旋多巴盐或其任何组合。

43、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的组合物，该组合物包含在约0.5％w/v和约10％w/v之间、在约0.5％w/v和约6％w/v之间、在约0.5％w/v和约4％w/v之间、在约0.5％w/v和约2％w/v之间、在约0.5％w/v和约1％w/v之间、约0.75％w/v、约1.0％w/v、约1.3％w/v、约1.5％w/v的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合。

44、在一些实施方案中，本文描述的方法包括选自由以下组成的组的抗氧化剂：抗坏血酸或其盐，半胱氨酸诸如n-乙酰半胱氨酸，酸式亚硫酸酯或其盐，谷胱甘肽，酪氨酸酶抑制剂，二价阳离子，丁基化羟基甲苯(bht)，β羟基酸(bha)生育酚，龙胆酸，生育酚，生育酚衍生物，硫代甘油及其任何组合。

45、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的组合物，该组合物包含在约0.05％w/v和约2.0％w/v之间、在约0.5％w/v和约1.5％w/v之间、约0.75％w/v、约0.9％w/v、约1.0％w/v、约1.1％w/v、约1.25％w/v的抗氧化剂或抗氧化剂的组合。

46、在一些实施方案中，本文描述的方法包括作为第一药物组合物的组合物，该组合物包含在约5％w/v和约30％w/v之间、在约10％w/v和20％w/v之间、在约20％w/v至约30％w/v之间、在约12.5％w/v和17.5％w/v之间、约15％w/v、约20％w/v、约25％w/v、约24％w/v或约15.2％w/v的碱。

47、在一些实施方案中，本文描述的方法包括经由一个或两个部位施用第一药物组合物。

48、在一些实施方案中，本文描述的方法包括以每天每部位在约1ml至约30ml之间、每天每部位在约2ml至约20ml之间、每天每部位在约3ml至约10ml之间、每天每部位在约5ml至约7ml之间、每天每部位约9ml、每天每部位约10ml、每天每部位约11ml、每天每部位约12ml、或每天每部位约6ml的体积施用第一药物组合物。

49、本文还公开了第一药物组合物，该第一药物组合物包含：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合；和多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药或其任何组合；以及公开了第二药物组合物，该第二药物组合物包含：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药，或其任何组合，作为组合用于治疗神经或运动障碍，其中所述第一药物组合物被配制为肠胃外组合物，并且所述第二药物组合物被配制为口服组合物。

50、本文还公开了一种试剂盒，该试剂盒包含：呈肠胃外形式的第一药物组合物，该第一药物组合物包含：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合；和多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药或其任何组合；呈口服形式的第二药物组合物，该第二药物组合物包含：左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药，或其任何组合；以及用于治疗神经或运动障碍的第一药物组合物和第二药物组合物的伴随施用的使用说明。

51、在其他实施方案中，本文公开了用于治疗有相应需要的患者的神经或运动障碍的方法，所述方法包括：经约7小时至约10小时或更长的皮下输注时间进程(例如，约8小时的时间进程)，向患者皮下施用包含左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合的第一药学上可接受的液体组合物，所述左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合的量为向患者递送约100mg至800mg的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其组合以及约12mg至约50mg的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其组合；以及在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用包含左旋多巴和卡比多巴的立即释放片剂或胶囊。预期的立即释放片剂可以包含例如50mg、75mg、100mg、125mg或150mg的左旋多巴和/或可以包含2.5mg、18.57mg、25mg、31.25mg、37.5mg或50mg的卡比多巴。在一些实施方案中，本文描述的方法包括在输注时间进程开始时初始和/或同时口服施用立即释放片剂或胶囊，例如，立即释放片剂或胶囊的口服施用可以发生在输注施用开始的大体上相同的时间，和/或在输注时间进程开始之后约1小时、2小时、3小时、4小时或5小时(例如，在输注时间进程开始之后约0小时或约4小时)，和/或在输注时间进程开始之后约4小时，和/或在输注时间进程开始之后约4小时和约8小时，和/或在输注时间进程开始之前约1小时、2小时、3小时、4小时或5小时(例如，在输注时间进程开始之前约0小时或约4小时)。

52、在一些实施方案中，本文描述的方法包括包含100mg左旋多巴和25mg卡比多巴的立即释放片剂或胶囊。

53、本文描述的方法可以包括皮下施用包含左旋多巴和卡比多巴的第一药学上可接受的液体组合物，所述左旋多巴和卡比多巴的量为向患者递送约140mg至170mg的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及约16mg至约24mg的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合。预期的第一药学上可接受的液体组合物可以包括包含按重量计约6％左旋多巴、按重量计约0.75％卡比多巴和按重量计约10％至约20％精氨酸的液体组合物。

54、在一些实施方案中，本文描述的方法可以包括皮下施用包含左旋多巴前药和卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合的第一药学上可接受的液体组合物，所述左旋多巴前药和卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合的量为向患者递送约550mg至650mg的左旋多巴前药和约24mg至约28mg的卡比多巴、卡比多巴盐或卡比多巴前药。预期的第一药学上可接受的液体组合物包含按重量计约30％的左旋多巴前药、按重量计约1.3％的卡比多巴和按重量计约20％至约30％的精氨酸。

55、例如，本文描述的方法可以包括伴随的皮下施用第一组合物和口服施用片剂或胶囊，其中患者的从时间0至输注时间结束的左旋多巴曲线下面积(auc)相比于以下更高：单独皮下施用第一组合物的患者的从时间0至输注时间结束的左旋多巴auc，和当单独施用片剂或胶囊时患者的左旋多巴auc的组合，其中伴随地皮下和口服施用的左旋多巴的量与单独皮下施用的左旋多巴和单独口服施用的左旋多巴的组合量大约相同。

56、本文还公开了一种用于治疗有相应需要的患者的神经或运动障碍的方法，所述方法包括：经约7小时至约10小时或更长的皮下输注时间进程，向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含按重量计约6％左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及按重量计约0.75％卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合；以及在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用包含50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg或250mg左旋多巴的立即释放片剂或胶囊，并且其中立即释放片剂或胶囊任选地还包含卡比多巴。

57、本文还公开了一种用于治疗有相应需要的患者的神经或运动障碍的方法，所述方法包括：经约24小时或更长的皮下输注时间进程，向患者皮下施用包含左旋多巴和卡比多巴的第一药学上可接受的液体组合物，所述左旋多巴和卡比多巴的量为经约24小时的进程向患者递送约720mg的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及约90mg的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合；以及在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用包含左旋多巴和卡比多巴的片剂或胶囊，例如，立即释放或改性释放诸如延长释放的片剂或胶囊。

58、在一些实施方案中，本文公开的方法包括经约18小时的进程以高活动速率和经约6小时的进程以低活动速率施用皮下输注，其中经18小时高活动进程施用约691.2mg的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及约86.4mg的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合，并且经6小时低活动进程施用约28.8mg的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合以及3.6mg的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合。

59、根据一些实施方案，与输注时间进程的开始大体上同时口服施用片剂或胶囊。片剂或胶囊可以在输注期间以预定的间隔施用，或在期望或需要时，基于例如患者、护理人员、医生、传感器等的反馈施用。片剂或胶囊施用的间隔可以彼此大体上相同或不同。根据一些实施方案，片剂或胶囊在输注时间进程开始之后约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时口服施用，其中可以施用任何数量的片剂或胶囊，如本文详述的。根据一些实施方案，片剂或胶囊包含100mg左旋多巴和25mg卡比多巴。

60、根据一些实施方案，根据本发明的方法施用持续24小时或更长时间的第一药学上可接受的液体组合物包含按重量计约6％的左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药或其任何组合，按重量计约0.75％的卡比多巴、卡比多巴盐、卡比多巴前药或其任何组合，以及按重量计约10％至约20％的精氨酸。

61、根据一些实施方案，根据本发明的方法施用持续24小时或更长时间的第一药学上可接受的液体组合物包含按重量计约30％的左旋多巴前药、按重量计约1.3％的卡比多巴或其任何组合、以及按重量计约20％至约30％的精氨酸。

62、根据一些实施方案，第一药学上可接受的液体组合物无论是根据本发明的方法施用持续24小时还是更长时间伴随地口服施用片剂或胶囊，如本文详述的，当伴随地皮下和口服施用的左旋多巴的量与单独皮下施用的左旋多巴和单独口服施用的左旋多巴的组合量大约相同时，患者的从时间0至输注时间结束的左旋多巴曲线下面积(auc)相比于以下更高：当患者单独皮下施用第一组合物时患者的从时间0至输注时间结束的左旋多巴auc，连同当单独施用片剂或胶囊时患者的左旋多巴auc的组合。

63、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

64、肠胃外施用第一药物组合物，所述第一药物组合物包含：

65、左旋多巴前药；和

66、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药或其任何组合；

67、以及，伴随地

68、口服施用早晨口服剂量组合物，所述早晨口服剂量组合物包含：

69、左旋多巴、左旋多巴盐、左旋多巴前药；

70、多巴脱羧酶抑制剂(ddci)、ddci盐、ddci前药；

71、或其任何组合。

72、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

73、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约900mg的左旋多巴前药和约30mg的卡比多巴；以及

74、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

75、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

76、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约1800mg的左旋多巴前药和约78mg的卡比多巴；以及

77、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

78、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

79、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约1800mg的左旋多巴前药和约60mg的卡比多巴；以及

80、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

81、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

82、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约2700mg的左旋多巴前药和约90mg的卡比多巴；以及

83、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

84、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

85、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约2700mg的左旋多巴前药和约117mg的卡比多巴；以及

86、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

87、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

88、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约3500mg的左旋多巴前药和约120mg的卡比多巴；以及

89、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

90、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

91、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约3000mg的左旋多巴前药和约130mg的卡比多巴；以及

92、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

93、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

94、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约4200mg的左旋多巴前药和约150mg的卡比多巴；以及

95、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

96、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

97、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约3300mg的左旋多巴前药和约143mg的卡比多巴；以及

98、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

99、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

100、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂，所述左旋多巴前药、卡比多巴、精氨酸和抗氧化剂的量为经约24小时的进程向患者递送约3600mg的左旋多巴前药和约156mg的卡比多巴；以及

101、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

102、根据一些实施方案，口服剂型是早晨口服剂量。

103、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

104、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药物组合物，所述第一药物组合物包含：

105、左旋多巴部分和卡比多巴部分，以及，伴随地，

106、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

107、根据一些实施方案，第一药物组合物包含比例为约30:1w/w的左旋多巴部分和卡比多巴部分。根据一些实施方案，治疗包括运动波动的治疗。根据一些实施方案，第一药物组合物包含高达约4200mg左旋多巴部分和高达约150mg卡比多巴部分，其中左旋多巴部分和卡比多巴部分的比例为约30:1w/w。根据一些实施方案，口服剂型是早晨口服剂量。

108、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

109、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴前药和卡比多巴，所述左旋多巴前药和卡比多巴的量为经约24小时的进程向患者递送比例为约30:1w/w至约8:1w/w的左旋多巴前药和卡比多巴；以及

110、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

111、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

112、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药学上可接受的液体组合物，所述第一药学上可接受的液体组合物包含：左旋多巴部分和卡比多巴部分，所述左旋多巴部分和卡比多巴部分的量为经约24小时的进程向患者递送比例为约30:1w/w的左旋多巴部分和卡比多巴部分；以及

113、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型。

114、本发明的实施方案涉及一种用于治疗有相应需要的患者的帕金森病的方法，其中所述方法包括：

115、经约24小时或更长的皮下输注时间进程向患者皮下施用第一药物组合物，所述第一药物组合物包含：

116、左旋多巴前药和卡比多巴前药，以及，伴随地，

117、在皮下输注时间进程之前或期间，向患者口服施用至少一个包含左旋多巴的口服剂型，其中每天向患者施用高达约4260mg的左旋多巴。

118、根据一些实施方案，本文提供的方法还可以包括向患者施用一个或更多个负载剂量。根据一些实施方案，负载剂量通过皮下输注施用。根据一些实施方案，口服施用负载剂量。

119、根据一些实施方案，本文提供的方法还可以包括向患者施用一个或更多个额外剂量。根据一些实施方案，额外剂量通过皮下输注施用。根据一些实施方案，口服施用额外剂量。