水性替格瑞洛溶液、生产方法及用途与流程

本发明位于医药组合物和医药组合物的医学用途领域。本发明还涉及制造医药组合物和单位剂量型。所涉及的活性成分是替格瑞洛(ticagrelor)。本发明是有利的，因为它提供了稳定的替格瑞洛静脉注射(iv)配制物，而对此仅有替格瑞洛片剂可用。此外，本发明提供具有对于医药商业中的使用相关的改进的稳定性的水性替格瑞洛溶液。本发明具有的效果是，即使失去意识或即使具有吞咽问题，具有替格瑞洛反应性疾病的患者也可得到有效治疗。如本发明提供的即用型液体替格瑞洛配制物避免了粉碎片剂和溶解粉末所需的时间。这在需要急迫治疗的紧急情况下尤其重要。它还允许改进的剂量滴定。

背景技术：

1、替格瑞洛是一种众所周知的活性成分。它是一种血小板聚集抑制剂，其用于预防在具有急性冠状动脉综合征的患者中的血栓事件诸如心肌梗塞或中风。其化学名称为(1s,2s,3r,5s)-3-{7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]5-(丙基硫基)-3h-(1,2,3)三唑(4,5-d)嘧啶-3-基}-5-(2羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。

2、替格瑞洛由阿斯利康公司(astrazeneca)开发，并于2010年获得欧洲药品管理局(european medicines agency)批准上市、以及于2011年获得美国食品药品管理局(usfood and drug administration)批准上市。作为药物，它在美国以名称以及在欧盟以名称以片剂形式销售。它不可以液体形式商购获得。替格瑞洛是一种口服、可逆、直接作用的p2y12受体拮抗剂，其通过抑制血小板活化起作用。片剂，连同阿司匹林，已被证明显著降低在具有急性冠状动脉综合征(acs)或有心脏病发作病史的患者中的重大不良心血管(cv)事件(心脏病发作、中风或cv死亡)的风险。在美国，片剂也指示用于降低在具有冠状动脉疾病的高危患者中的首次心脏病发作或中风的风险。

3、替格瑞洛已显示出在暴露于光、热和氧气时高度容易降解，而且其有限的溶解度在将其作为水溶液配制时是一项巨大挑战。尽管对液体替格瑞洛配制物的需求仍然是高的，但据我们所知，对应于医药行业的需求的长期稳定性和所需的溶解度的成功的商业产品尚未成功。

4、sigfridsson等人(j pharm sci 100:2194-2202,2011)公开了一种被认为适合静脉给药的组合物。所述组合物基于替格瑞洛的纳米颗粒、聚乙烯吡咯烷酮和aerosol aot二钠盐的组合(用于稳定化活性成分)、以及5％甘露醇以获得纳米悬浮剂。aerosol aot被认为对应于二辛基磺基琥珀酸钠盐。尽管据报道纳米悬浮剂具有至少10个月的稳定性，但也有报道称在储存期间存在颗粒聚集和沉淀的趋势。因此，在静脉给药之前样品进行超声处理。这对于医药使用来说是繁琐的，并且存在安全风险。

5、sigfridsson等人的同一出版物还提到，在光和温度的正常实验室条件下在1个月后，在ph 7.4下的磷酸盐缓冲溶液中替格瑞洛浓度下降。因此，研究对悬浮液的替代解决方案是与所示相对立的。

6、在药品产品brilique 60mg膜包衣片剂(brilique inn-ticagrelor)的产品特性中，公开了对于不能吞咽片剂的患者，可将片剂压碎、与水混合并立即饮用。替代地，可通过鼻胃管将混合物给药到胃中。这种配制物的缺点是对于患者是不容易可用的。就在给药之前需要前进行准备。所述配制物不具有长期储存稳定性，并且片剂颗粒在静置时会沉降。对于紧急使用，尤其是当患者失去意识时，这不是一个解决方案。

7、cheong-weon cho等人于2019年研究了自微乳化药物递送系统(smedds)用于口服递送，以克服差的替格瑞洛溶解度障碍。研究了在油性和亲水性赋形剂中的替格瑞洛溶解度。选择表面活性剂的组合以获得乳化系统：capmul mcm/cremophor el/transcutol p。替格瑞洛用于抑制具有急性冠状动脉综合征的患者中的血小板聚集，但其差的溶解度和低的生物利用度限制了其体内疗效。

8、yaye等人在2014年研究了在暴露于热、ph、过氧化物和光时的替格瑞洛降解。他们识别了大量降解物dp1至dp9，表明所述分子高度容易降解。

9、鉴于以上内容，本领域仍然需要具有良好替格瑞洛溶解度的储存稳定的替格瑞洛配制物，特别是用于紧急使用。本发明的目的是解决如上所述的至少一个或多个问题。特别是，本发明旨在提供一种包含替格瑞洛作为活性成分的配制物，其具有改进的溶解度结合有长期稳定性。替格瑞洛应对于患者是容易可用的，并且开发的配制物应使用监管机构认为可接受的成分(例如在fda的非活性成分指南-iig(fda’s inactive ingredient guide-iig)限制内)。

技术实现思路

1、在第一方面，本发明提供了一种水性替格瑞洛溶液，其包含替格瑞洛和用于替格瑞洛的增溶剂，具有在40℃和75％相对湿度或者25℃和60％相对湿度下的至少3个月的储存稳定性。

2、优选地，所述增溶剂是环糊精或维生素e tpgs。

3、优选地，根据本发明的实施方式的水性医药替格瑞洛医药溶液包含在环糊精中的替格瑞洛的包合复合物(inclusion complex)，

4、其中水性医药替格瑞洛溶液包含

5、0.10-14.0mg/ml替格瑞洛和

6、以用于在水性医药溶液的选择的体积中增溶所述替格瑞洛的量的20-100mg/ml的环糊精(用于替格瑞洛的增溶剂)

7、其中所述组合物具有5.5-9之间(包括端点)的ph，

8、并且所述水性医药溶液具有25至1000ml的体积，

9、具有在25℃和60％相对湿度下至少3个月的储存稳定性。

10、优选地，克分子渗透压浓度(osmolality)在300-900mosm/kg之间。

11、优选地，环糊精选自羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚β-环糊精。

12、优选地排除有机共溶剂。

13、在进一步的方面，本发明提供了一种用作药品的水性医药替格瑞洛溶液。优选地，所述组合物以输注给药。

14、优选地，所述药品用于在急性冠状动脉综合征(acs)、心肌梗塞(mi)、缺血性中风、短暂性脑缺血发作(tia)的治疗中使用或者用于在有其需要的患者中减少血小板-肿瘤细胞相互作用。

15、优选地，所述药品用于在双重抗血小板疗法(dapt)中使用，其优选地除替格瑞洛外还包含乙酰水杨酸或其盐作为第二活性成分。

16、在进一步的方面，本发明提供了一种即用型输注容器，其包含根据本发明的实施方式的组合物。

17、优选地，根据本发明的实施方式的即用型输注容器包含3000-16000mg的环糊精。

18、优选地，根据本发明的实施方式的即用型输注容器包含5w/v％葡萄糖或0.9w/v％氯化钠。

19、优选地，所述容器是袋或者瓶。

20、在进一步的方面，本发明提供了用于制造根据本发明的实施方式的水性医药替格瑞洛组合物的方法，包括以下步骤：

21、-制备ph 5.5-9的水溶液，优选地包含缓冲剂、更优选地包含磷酸盐缓冲剂，

22、-引入用于包合预定量的替格瑞洛的环糊精量(用于替格瑞洛的增溶剂)，

23、-添加预定量的替格瑞洛，由此获得在环糊精中的替格瑞洛的包合复合物。

24、优选地，在添加替格瑞洛之前施加加热。

25、优选地，当使用malvern粒度仪测试时，替格瑞洛具有在10微米以下的d90粒度。

26、替代地，根据本发明的实施方式的水性替格瑞洛组合物包含替格瑞洛作为活性成分，

27、其特征在于，所述组合物是包含以下的溶液：

28、在环糊精中的替格瑞洛的水溶性包合复合物，

29、其中所述组合物具有6至8之间的ph；

30、具有在40℃和75％相对湿度下至少3个月的储存稳定性。

31、优选地，替代的水性替格瑞洛组合物具有在350-900mosm/kg之间的克分子渗透压浓度。

32、优选地，在替代的水性替格瑞洛组合物中的环糊精选自羟基丙基-β-环糊精和β-环糊精的磺基丁基醚衍生物。

33、优选地，替代的水性替格瑞洛组合物包含15-40％w/w环糊精；优选地包含15-40％w/w的羟基丙基-β-环糊精。

34、优选地，替代的水性替格瑞洛组合物具有2-15mg/ml替格瑞洛。

35、优选地，替代的水性替格瑞洛组合物被提供用于输注并且具有15至30ml的体积。

36、优选地，替代的水性替格瑞洛组合物被提供用于注射并且具有5至15ml的体积。

37、优选地，替代的水性替格瑞洛组合物的条件是排除有机共溶剂。优选地，将聚乙二醇从水性替格瑞洛组合物排除。

38、优选地，当使用malvern mastersizer测试时，替格瑞洛具有在10微米以下的d90粒度。

39、更优选地，根据本发明的实施方式的替代的水性替格瑞洛组合物由以下组成：

40、5-15mg/ml替格瑞洛，

41、15-40％w/w的羟基丙基-β-环糊精，

42、5mm-20mm的磷酸盐缓冲剂，

43、任选地包括张力(tonicity)调节剂，

44、其中ph在5.5至8之间。

45、在进一步的方面，根据本发明的实施方式的替代的水性替格瑞洛组合物用于在替格瑞洛反应性医学治疗中使用；优选地用于在如下的替格瑞洛反应性医学治疗中使用：其中所述组合物以注射或输注、鼻胃液或饮品而给药。

46、优选地，根据本发明的实施方式的替代的水性替格瑞洛组合物用于在急性冠状动脉综合征(acs)或心肌梗塞(mi)、缺血性中风、短暂性脑缺血发作(tia)的治疗中使用或者用于在有其需要的患者中减少血小板-肿瘤细胞相互作用。

47、优选地，根据本发明的实施方式的替代的水性替格瑞洛组合物用于在双重抗血小板疗法(dapt)中使用，其优选地除替格瑞洛外还包含乙酰水杨酸或其盐作为第二活性成分。

48、在进一步的方面，本发明提供了用于递送50-180mg替格瑞洛的单位剂量组合物，其包含根据本发明的实施方式的替代的水性替格瑞洛组合物。

49、优选地，所述单位剂量组合物包含2000-4000mg的环糊精。

50、优选地，所述单位剂量包含5％葡萄糖水作为稀释剂。

51、在进一步的方面，本发明提供了用于制造根据本发明的实施方式的水性替格瑞洛组合物的方法，包括以下步骤：

52、-制备ph 5.5-9的水溶液，优选地包含缓冲剂，

53、-引入用于包合预定量的替格瑞洛的环糊精量，

54、-添加预定量的替格瑞洛，由此获得在环糊精中的替格瑞洛的包合复合物。

55、优选地，在添加替格瑞洛之前施加加热。

56、在进一步的方面，本发明提供了一种用于静脉给药的水性替格瑞洛溶液，用于在急性冠状动脉综合征(acs)、心肌梗塞(mi)、缺血性中风、短暂性脑缺血发作(tia)的治疗中使用或者用于在有其需要的患者中减少血小板-肿瘤细胞相互作用。

57、在进一步的方面，本发明提供了一种用于静脉给药的水性替格瑞洛溶液，用于在双重抗血小板疗法(dapt)中使用，其优选地除替格瑞洛外还包含乙酰水杨酸或其盐作为第二活性成分。

58、优选地，根据本发明的实施方式的用于用作药品的用于静脉给药的所述水性替格瑞洛溶液具有在40℃和75％相对湿度下的加速储存条件中的至少3个月的储存稳定性。