氯苯唑酸药物组合物的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、本发明提供包含氯苯唑酸游离酸的口服药物组合物。该口服药物组合物包含氯苯唑酸游离酸，呈口服片剂剂型。本发明特别提供氯苯唑酸游离酸的即释片剂制剂，其中该片剂可以是薄膜包衣的。氯苯唑酸被配制为常见共混物以制作即释片芯，然后该芯被薄膜包衣以制作薄膜包衣片剂，如12.2mg氯苯唑酸游离酸和61mg氯苯唑酸游离酸片剂药品。

2、氯苯唑酸12.2mg和61mg薄膜包衣片剂已经被配制用于即时释放用于甲状腺素转运蛋白淀粉样变性(如attr-cm和attr-pn)的口服治疗。该片芯由常见共混物使用干法制粒工艺制作，然后能够通过分批工艺被薄膜包衣以提供薄膜包衣片剂药品。

3、以下为本发明的代表性实施方案，并且不应以限制性方式解释。

4、e1为药物组合物，其为包含氯苯唑酸游离酸、一种或多种稀释剂、7-9％(w/w％)崩解剂和润滑剂的片剂。

5、e2为e1的药物组合物，其为片剂，其中所述崩解剂为交联聚维酮。

6、e3为e1或e2的药物组合物，其为片剂，其中所述崩解剂为b型交联聚维酮。

7、e4为e1至e3中任一项的药物组合物，其为片剂，其中所述一种或多种稀释剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。

8、e5为e1至e4中任一项的药物组合物，其为片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

9、e6为e1至e5中任一项的药物组合物，其为包含约8％(w/w％)b型交联聚维酮的片剂。

10、e7为e1至e6中任一项的药物组合物，其为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸的片剂。

11、e8为e1至e7中任一项的药物组合物，其为包含12.2mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

12、e9为e1至e7中任一项的药物组合物，其为包含61mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

13、e10为e1至e9中任一项的药物组合物，其为包含约79.65％(w/w％)的一种或多种稀释剂的片剂，所述稀释剂选自微晶纤维素和乳糖一水合物。

14、e11为e1至e10中任一项的药物组合物，其为包含约53.1％(w/w％)微晶纤维素和约26.55％乳糖一水合物的片剂。

15、e12为e1至e11中任一项的药物组合物，其为包含约0.75％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。

16、e13为e1至e12中任一项的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。

17、e14为e13的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。

18、e15为e13或e14的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂总重量的约4％(w/w)。

19、e16为药物组合物，其为包含约11.6％(w/w％)氯苯唑酸游离酸、约53.1％(w/w％)微晶纤维素；约26.55％(w/w％)乳糖一水合物；约8.0％(w/w％)b型交联聚维酮和约0.75％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。

20、e17为药物组合物，其为包含11.6％±0.1％(w/w％)氯苯唑酸游离酸、53.1％±0.1％(w/w％)微晶纤维素；26.55％±0.1％(w/w％)乳糖一水合物；8.0％±0.1％(w/w％)b型交联聚维酮和0.75％±0.1％(w/w％)硬脂酸镁的片剂。

21、e18为e16或e17的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。

22、e19为e16至e18中任一项的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。

23、e20为e18或e19的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂总重量的4.0％±0.1％(w/w％)。

24、e21为药物组合物，其为包含约12.20mg氯苯唑酸游离酸、约55.85mg微晶纤维素、约27.92mg乳糖一水合物、约8.42mg b型交联聚维酮和约0.79mg硬脂酸镁的片剂。

25、e22为e21的药物，其为包含12.20mg氯苯唑酸游离酸、55.85mg微晶纤维素、27.92mg乳糖一水合物、8.42mg b型交联聚维酮和0.79mg硬脂酸镁的片剂。

26、e23为e21或e22的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。

27、e24为e23的药物组合物，其中片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。

28、e25为e23或e24的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣重4.21mg。

29、e26为药物组合物，其为包含约61.00mg氯苯唑酸游离酸、约279.25mg微晶纤维素、约139.6mg乳糖一水合物、约42.10mg b型交联聚维酮和约2.95mg硬脂酸镁的片剂。

30、e27为e26的药物组合物，其为包含61.00mg氯苯唑酸游离酸、279.25mg微晶纤维素、139.6mg乳糖一水合物、42.10mg b型交联聚维酮和2.95mg硬脂酸镁的片剂。

31、e28为e26或e27的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。

32、e29为e28的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。

33、e30为e28或e29的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣重21.05mg。

34、e31为e1至e7中任一项的药物组合物，其为包含约13.0mg、约13.5mg、约14.0mg、约14.5mg、约15.0mg、约15.5mg、约59.0mg、约60.0mg或约62mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

35、e32为e31的药物组合物，其为包含13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、59.0mg、60.0mg或62.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

36、e33为e32的药物组合物，其为包含13.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

37、e34为e33的药物组合物，其为包含13.0mg氯苯唑酸游离酸、59.51mg微晶纤维素、29.75mg乳糖一水合物、8.98mg b型交联聚维酮和0.85mg硬脂酸镁的片剂。

38、e35为e32的药物组合物，其为包含13.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

39、e36为e35的药物组合物，其为包含13.5mg氯苯唑酸游离酸、61.80mg微晶纤维素、30.89mg乳糖一水合物、9.32mg b型交联聚维酮和0.88mg硬脂酸镁的片剂。

40、e37为e32的药物组合物，其为包含14.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

41、e38为e37的药物组合物，其为包含14.0mg氯苯唑酸游离酸、64.09mg微晶纤维素、32.04mg乳糖一水合物、9.66mg b型交联聚维酮和0.91mg硬脂酸镁的片剂。

42、e39为e32的药物组合物，其为包含14.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

43、e40为e39的药物组合物，其为包含14.5mg氯苯唑酸游离酸、66.38mg微晶纤维素、33.18mg乳糖一水合物、10.00mg b型交联聚维酮和0.94mg硬脂酸镁的片剂。

44、e41为e32的药物组合物，其为包含15.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

45、e42为e41的药物组合物，其为包含15.0mg氯苯唑酸游离酸、68.69mg微晶纤维素、34.33mg乳糖一水合物、10.36mg b型交联聚维酮和0.97mg硬脂酸镁的片剂。

46、e43为e32的药物组合物，其为包含15.5mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

47、e44为e43的药物组合物，其为包含15.5mg氯苯唑酸游离酸、70.96mg微晶纤维素、35.47mg乳糖一水合物、10.70mg b型交联聚维酮和1.00mg硬脂酸镁的片剂。

48、e45为e32的药物组合物，其为包含59.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

49、e46为如e45的药物组合物，其为包含59.0mg氯苯唑酸游离酸、270.09mg微晶纤维素、135.02mg乳糖一水合物、40.72mg b型交联聚维酮和3.82mg硬脂酸镁的片剂。

50、e47为e32的药物组合物，其为包含60.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

51、e48为e47的药物组合物，其为包含60.0mg氯苯唑酸游离酸、274.67mg微晶纤维素、137.31mg乳糖一水合物、41.40mg b型交联聚维酮和3.89mg硬脂酸镁的片剂。

52、e49为e32的药物组合物，其为包含62.0mg氯苯唑酸游离酸的片剂。

53、e50为e49的药物组合物，其为包含62.0mg氯苯唑酸游离酸、283.83mg微晶纤维素、141.89mg乳糖一水合物、42.80mg b型交联聚维酮和4.01mg硬脂酸镁的片剂。

54、e51为e31至e50中任一项的药物组合物，其中所述片剂被薄膜包衣。

55、e52为e51的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣包含羟丙基甲基纤维素和乳糖。

56、e53为e52的药物组合物，其中所述片剂薄膜包衣为薄膜包衣片剂总重量的约4％(w/w)。

57、e54为治疗患者的甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的方法，该方法包括施用根据e1至e53中任一项的药物组合物至该患者。

58、e55为权利要求54的方法，其中所述甲状腺素转运蛋白淀粉样变性为甲状腺素转运蛋白心肌病(attr-cm)或甲状腺素转运蛋白多发性神经病(attr-pn)。

59、e56为根据e1至e53中任一项的药物组合物用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性的用途。

60、e57为根据e56的用途，其中所述甲状腺素转运蛋白淀粉样变性为甲状腺素转运蛋白心肌病(attr-cm)或甲状腺素转运蛋白多发性神经病(attr-pn)。