包含BCL-2抑制剂的癌症组合疗法的制作方法

本发明属于癌症疗法的领域。更具体地，本发明在一方面涉及(i)bcl-2抑制剂和(ii)sel24/men1703的组合，其用作药物。在另一方面，本发明涉及(i)bcl-2抑制剂和(ii)sel24/men1703的组合，用于治疗患有癌症的患者。在又另一方面，本发明涉及剂型的试剂盒，其包含(i)包含bcl-2抑制剂的剂型和(ii)包含sel24/men1703的剂型。在又另一方面，本发明涉及剂型，其包含(i)bcl-2抑制剂和(ii)sel24/men1703。

背景技术：

1、蛋白质b细胞淋巴瘤2(bcl-2)最初是在b细胞淋巴瘤中发现的，并且随后发现bcl-2在其他血液系统恶性肿瘤(包括急性髓系白血病(aml))中也上调。bcl-2抑制促凋亡蛋白，从而防止aml细胞的凋亡。维奈克拉被开发作为bcl-2抑制剂，目的是通过凋亡促进细胞死亡，因为促凋亡蛋白的抑制被阻断(因为bcl-2被维奈克拉抑制)。维奈克拉被证明在治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)中是有效的，并且还在aml治疗中作为单一药剂进行了测试，其中发现它是安全的，具有适中的抗白血病活性。由于作为单一疗法使用时这种相当适中的活性，因此开始了将维奈克拉与其他活性药剂组合的研究(参见samra等人，2020)。

2、测试的维奈克拉组合尤其涉及维奈克拉-低甲基化剂组合、维奈克拉-阿糖胞苷组合(其中阿糖胞苷以低剂量施用)、维奈克拉-强化化疗组合(例如阿糖胞苷和蒽环类药物)、维奈克拉-idh抑制剂组合、维奈克拉-flt3抑制剂组合以及维奈克拉-p53恢复化合物组合(参见samra等人，2020)。当提到维奈克拉-低甲基化剂组合和维奈克拉-阿糖胞苷(低剂量阿糖胞苷)的组合时，目前针对特定患有aml的患者群体的维奈克拉产品是可获得的，即欧洲的产品和美国的产品

3、不幸的是，正如samra等人，2020所言，尽管维奈克拉组合具有令人印象深刻的反应率和改善的存活，但三分之一的患者似乎是难治性的，其中对维奈克拉具有抵抗性的最公认的机制是bcl-2家族抗凋亡蛋白(例如bcl-xl和mcl-1)的上调导致白血病细胞存活。saliba等人，2021也提到并综述了在aml中对维奈克拉和低甲基化剂的抵抗性，其中指出，尽管维奈克拉与低甲基化剂(hma)地西他滨或阿扎胞苷组合在诱导老年、先前未接受过治疗的aml患者的缓解中取得了成功，但抵抗性-原发性或继发性-仍然在延长反应的持续时间的请求中构成了重要的障碍。zhang等人，2022年还讨论了对维奈克拉加阿扎胞苷无反应的患者，其中随后将flt3抑制剂吉瑞替尼与维奈克拉和阿扎胞苷一起在一名患者中施用(诱导疗法，其中维持疗法是维奈克拉和吉瑞替尼)，并将flt3抑制剂吉瑞替尼与维奈克拉在其他患者中施用(诱导疗法，其中维持疗法是吉瑞替尼)。

4、尽管在单病例研究中取得了进展，例如上面所讨论的zhang等人，2022中的两个病例，但仍然普遍需要克服对维奈克拉和维奈克拉组合治疗的抵抗性。这不仅适用于维奈克拉，也适用于一般的bcl-2抑制剂。

5、发明的目的和内容

6、本发明的发明人意外地发现，本发明的bcl-2抑制剂组合，特别是维奈克拉组合，优于bcl-2抑制剂单一疗法，特别是维奈克拉单一疗法，和/或现有的bcl-2抑制剂组合，特别是维奈克拉组合，并因此为癌症患者提供了非常有前景的新治疗选择。

7、在第一个方面，本发明涉及(i)bcl-2抑制剂和(ii)sel24/men1703的组合，其用作药物。

8、在实施方案中，sel24/men1703以约50mg至约150mg的每日剂量施用。优选的，sel24/men1703以约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的每日剂量施用。最优选的，sel24/men1703以约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的每日剂量施用。优选的，sel24/men1703每日施用一次。进一步优选的，sel24/men1703是口服施用的。

9、在实施方案中，bcl-2抑制剂选自维奈克拉、s65487、apg-2575、loxo-338、zn-d5、bgb-11417、azd4320和azd0466。

10、在优选的实施方案中，bcl-2抑制剂为s65487、apg-2575或维奈克拉。

11、在更优选的实施方案中，bcl-2抑制剂是维奈克拉。

12、s65487作为bcl-2抑制剂

13、在实施方案中，s65487以治疗有效剂量施用。优选的，s65487每日施用一次。进一步优选的，s65487是静脉内施用的。

14、apg-2575作为bcl-2抑制剂

15、在实施方案中，apg-2575以治疗有效剂量施用，其可以是约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg的每日剂量。优选的，apg-2575每日施用一次。进一步优选的，apg-2575是口服施用的。

16、loxo-338作为bcl-2抑制剂

17、在实施方案中，loxo-338以治疗有效剂量施用。优选的，loxo-338每日施用一次。进一步优选的，loxo-338是口服施用的。

18、zn-d5作为bcl-2抑制剂

19、在实施方案中，zn-d5以治疗有效剂量施用。优选的，zn-d5每日施用一次。进一步优选的，zn-d5是口服施用的。

20、bgb-11417作为bcl-2抑制剂

21、在实施方案中，bgb-11417以治疗有效剂量施用。优选的，bgb-11417每日施用一次。进一步优选的，bgb-11417是口服施用的。

22、azd0466作为bcl-2抑制剂

23、在实施方案中，azd0466以治疗有效剂量施用。优选的，azd0466每日施用一次。进一步优选的，azd0466是静脉内施用的。

24、azd4320作为bcl-2抑制剂

25、在实施方案中，azd4320以治疗有效剂量施用。优选的，azd4320每日施用一次。进一步优选的，azd4320是静脉内施用的。

26、维奈克拉作为bcl-2抑制剂

27、在实施方案中，维奈克拉以约50mg至约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg的每日剂量施用。最优选的，维奈克拉以约350mg、约380mg、或约400mg的每日剂量施用；或以约550mg、约580mg、或约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉每日施用一次。维奈克拉可在治疗周期的第一天以约100mg的每日剂量施用，随后在第二天以约200mg的每日剂量施用，并且随后在第三天及以后以约400mg的每日剂量施用，或者替代地，随后在第四天以约600mg的每日剂量施用，然后在第四天以后也用约600mg施用。进一步优选的，维奈克拉是口服施用的。

28、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则第一方面的使用的组合进一步包含(iii)低甲基化剂或阿糖胞苷。优选地，低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、cc-486和astx727。更优选地，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨，最优选是阿扎胞苷。

29、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则低甲基化剂以约10mg/m2至约100mg/m2(本文中使用的单位mg/m2是指体表面积[bsa]的mg/m2)的每日剂量施用。优选地，低甲基化剂以约10mg/m2、约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2的每日剂量施用。如果低甲基化剂为阿扎胞苷，则阿扎胞苷优选以约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2或约75mg/m2的每日剂量施用；如果低甲基化剂为地西他滨，则地西他滨优选以约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，低甲基化剂每日施用一次。进一步优选的，低甲基化剂是静脉内、皮下或口服施用的，其中阿扎胞苷优选为静脉内或皮下施用，而地西他滨优选为静脉内施用。

30、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则施用低甲基化剂持续(a)在28天周期的第1天至第7天连续七天，或(b)在28天周期的第1天至第5天连续五天，其中(a)中的低甲基化剂优选为阿扎胞苷，而(b)中的低甲基化剂优选为地西他滨。

31、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则阿糖胞苷以约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用。进一步优选的，阿糖胞苷每日施用一次。进一步优选的，阿糖胞苷是皮下施用的。在实施方案中，阿糖胞苷在28天周期的第1天至第10天连续10天施用。如果阿糖胞苷与维奈克拉和sel24/men1703组合使用，则维奈克拉可以从第4天开始(即第4天及以后)以约600mg的每日剂量施用。

32、在替代的实施方案中，第一方面使用的组合不包含另外的化疗的施用。

33、在涉及用作药物的组合的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))以单独的剂型施用。在该实施方案中，施用可以是伴随地或顺序地。在涉及用作药物的组合的又一个替代的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))在剂型中一起施用。

34、在第二方面，本发明涉及(i)bcl-2抑制剂和(ii)sel24/men1703的组合，用于治疗患有癌症的患者。

35、在优选的实施方案中，癌症是血液学癌症。在甚至更优选的实施方案中，癌症是白血病。在最优选的实施方案中，癌症是aml。在一个实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则aml可以是新诊断的aml。在一个实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则本发明的组合可用于治疗患有aml且不适合进行强化化疗的患者，优选患有新诊断的aml且不适合进行强化化疗的成年患者。在另一个实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则本发明的组合可用于治疗75岁或以上的患者。在一个实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则本发明的组合可用于治疗患有妨碍使用强化诱导化疗的合并症的患者。

36、当患者患有aml时，患有aml的患者可表现出导致flt3信号传导的过度激活的flt3突变。flt3中的突变甚至可导致组成性活性的flt3信号传导(这意味着flt3的信号传导活性是组成性活性的)。flt3突变是由flt3基因中的至少一个碱基突变引起的，导致在蛋白质水平上的上述flt3突变，该突变导致flt3信号传导的过度激活。此类突变在该领域已知有25年以上，最常见的flt3-itd(“内部串联重复”)突变于1996年首次报道(参见nakaom等人，1996)。flt3突变可以是flt3-itd突变、flt3-tkd突变或flt3-itd突变和flt3-tkd突变的组合。另外地或替代地，患有癌症的患者(包括患有aml的患者)可表现出至少一个idh1和/或idh2突变，优选至少两个idh1和/或idh2突变。替代地，当患者患有aml时，患有aml的患者可表现出flt3 wt状态。

37、在实施方案中，sel24/men1703以约50mg至约150mg的每日剂量施用。优选的，sel24/men1703以约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的每日剂量施用。最优选的，sel24/men1703以约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的每日剂量施用。优选的，sel24/men1703每日施用一次。进一步优选的，sel24/men1703是口服施用的。

38、在实施方案中，bcl-2抑制剂选自维奈克拉、s65487、apg-2575、loxo-338、zn-d5、bgb-11417、azd4320和azd0466。

39、在优选的实施方案中，bcl-2抑制剂为s65487、apg-2575或维奈克拉。

40、在更优选的实施方案中，bcl-2抑制剂是维奈克拉。

41、s65487作为bcl-2抑制剂

42、在实施方案中，s65487以治疗有效剂量施用。优选的，s65487每日施用一次。进一步优选的，s65487是静脉内施用的。

43、apg-2575作为bcl-2抑制剂

44、在实施方案中，apg-2575以治疗有效剂量施用，其可以是约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg的每日剂量。优选的，apg-2575每日施用一次。进一步优选的，apg-2575是口服施用的。

45、loxo-338作为bcl-2抑制剂

46、在实施方案中，loxo-338以治疗有效剂量施用。优选的，loxo-338每日施用一次。进一步优选的，loxo-338是口服施用的。

47、zn-d5作为bcl-2抑制剂

48、在实施方案中，zn-d5以治疗有效剂量施用。优选的，zn-d5每日施用一次。进一步优选的，zn-d5是口服施用的。

49、bgb-11417作为bcl-2抑制剂

50、在实施方案中，bgb-11417以治疗有效剂量施用。优选的，bgb-11417每日施用一次。进一步优选的，bgb-11417是口服施用的。

51、azd0466作为bcl-2抑制剂

52、在实施方案中，azd0466以治疗有效剂量施用。优选的，azd0466每日施用一次。进一步优选的，azd0466是静脉内施用的。

53、azd4320作为bcl-2抑制剂

54、在实施方案中，azd4320以治疗有效剂量施用。优选的，azd4320每日施用一次。进一步优选的，azd4320是静脉内施用的。

55、维奈克拉作为bcl-2抑制剂

56、在实施方案中，维奈克拉以约50mg至约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉以约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg的每日剂量施用。最优选的，维奈克拉以约350mg、约380mg、或约400mg的每日剂量施用；或以约550mg、约580mg、或约600mg的每日剂量施用。优选的，维奈克拉每日施用一次。维奈克拉可在治疗周期的第一天以约100mg的每日剂量施用，随后在第二天以约200mg的每日剂量施用，并且随后在第三天及以后以约400mg的每日剂量施用，或者替代地，随后在第四天以约600mg的每日剂量施用，并且然后在第四天以后也用约600mg的每日剂量施用。进一步优选的，维奈克拉是口服施用的。

57、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则第二方面的使用的组合进一步包含(iii)低甲基化剂或阿糖胞苷。优选地，低甲基化剂选自阿扎胞苷、地西他滨、cc-486和astx727。更优选地，低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨，最优选地，阿扎胞苷。

58、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则低甲基化剂以约10mg/m2至约100mg/m2(本文中使用的单位mg/m2是指体表面积[bsa]的mg/m2)的每日剂量施用。优选的，低甲基化剂以约10mg/m2、约20mg/m2、约30mg/m2、约40mg/m2、约50mg/m2、约60mg/m2、约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2的每日剂量施用。如果低甲基化剂为阿扎胞苷，则阿扎胞苷优选以约60mg/m2、约65mg/m2、约70mg/m2或约75mg/m2的每日剂量施用。若低甲基化剂为地西他滨，则地西他滨优选以约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，低甲基化剂每日施用一次。进一步优选的，低甲基化剂是静脉内、皮下或口服施用的，其中阿扎胞苷优选静脉内或皮下施用，而地西他滨优选静脉内施用。

59、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则低甲基化剂的施用持续(a)在28天周期的第1天至第7天连续七天，或(b)在28天周期的第1天至第5天连续五天，其中(a)中的低甲基化剂优选为阿扎胞苷，并且(b)中的低甲基化剂优选为地西他滨。

60、在实施方案中，特别是如果bcl-2抑制剂是维奈克拉，则阿糖胞苷以约5mg/m2、约10mg/m2、约15mg/m2或约20mg/m2的每日剂量施用。优选的，阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用。进一步优选的，阿糖胞苷每日施用一次。进一步优选的，阿糖胞苷是皮下施用的。在实施方案中，阿糖胞苷在28天周期的第1天至第10天连续10天施用。如果阿糖胞苷与维奈克拉和sel24/men1703组合使用，则维奈克拉可以从第4天开始(即第4天及以后)以约600mg的每日剂量施用。

61、在实施方案中，第二方面的使用的组合不包含另外的化疗的施用。

62、在涉及用作药物的组合的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))以单独的剂型施用。在该实施方案中，施用可以是伴随地或顺序地。在涉及用作药物的组合的又一个替代的实施方案中，(i)和(ii)(以及任选的(iii))在剂型中一起施用。

63、在第二方面的优选的实施方案中，该组合包含(i)作为bcl-2抑制剂的维奈克拉和(ii)作为唯一活性剂的sel24/men1703；癌症为aml；维奈克拉以约400mg(从第3天开始)的每日剂量施用(在初始滴定后，从第1天的约100mg开始至第2天的约200mg)，优选口服；sel24/men1703以约80mg至约120mg的每日剂量施用，优选口服。优选的，在该实施方案中，患有aml的患者是新诊断为aml的成年患者，其可能不适合进行强化化疗。

64、在又另一个优选的实施方案中，组合包含(i)作为bcl-2抑制剂的维奈克拉，(ii)sel24/men1703，和(iii)低甲基化剂，优选阿扎胞苷或地西他滨；癌症为aml；维奈克拉以约400mg(从第3天开始)的每日剂量施用(在初始滴定后，从第1天的约100mg开始至第2天的约200mg)，优选口服；sel24/men1703以约80mg至约120mg的每日剂量施用，优选口服；低甲基化剂以约20mg/m2至约75mg/m2的每日剂量施用(其中阿扎胞苷优选约75mg/m2且地西他滨优选约20mg/m2)，优选静脉内。优选的，在该实施方案中，患有aml的患者是新诊断为aml的成年患者，其可能不适合进行强化化疗。

65、在又另一个优选的实施方案中，组合包含(i)作为bcl-2抑制剂的维奈克拉、(ii)sel24/men1703和(iii)阿糖胞苷；癌症为aml；维奈克拉以约600mg(从第4天开始)的每日剂量施用(在初始滴定后，从第1天的约100mg开始至第2天的约200mg和第3天的约400mg)，优选口服；sel24/men1703以约80mg至约120mg的每日剂量施用，优选口服；阿糖胞苷以约20mg/m2的每日剂量施用，优选皮下。优选的，在该实施方案中，aml为新诊断的aml，且患者年龄为75岁或以上。在一个实施方案中，该组合可用于治疗患有妨碍使用强化诱导化疗的合并症的患者(任选地患有新诊断的aml)。

66、在第三方面，本发明涉及剂型的试剂盒，其包含(i)包含bcl-2抑制剂的剂型和(ii)包含sel24/men1703的剂型。

67、在实施方案中，包含bcl-2抑制剂的剂型包含选自维奈克拉、s65487、apg-2575、loxo-338、zn-d5、bgb-11417、azd4320和azd0466的bcl-2抑制剂。

68、在优选的实施方案中，包含bcl-2抑制剂的剂型包含选自s65487、apg-2575和维奈克拉的bcl-2抑制剂。

69、在更优选的实施方案中，包含bcl-2抑制剂的剂型包含作为bcl2抑制剂的维奈克拉。

70、在实施方案中，包含bcl-2抑制剂的剂型包含维奈克拉，并且包含约50mg至约600mg的量的维奈克拉，优选约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的量，更优选约350mg、约380mg或约400mg的量；或约550mg、约580mg或约600mg的量。优选的，包含维奈克拉的剂型为每日一次的剂型。进一步优选的，包含维奈克拉的剂型为口服剂型。

71、在实施方案中，包含sel24/men1703的剂型包含约50mg至约150mg的量的sel24/men1703，优选约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的量，最优选约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的量。优选的，包含sel24/men1703的剂型为每日一次的剂型。进一步优选的，包含sel24/men1703的剂型为口服剂型。

72、每种剂型通常含有至少一种药学上可接受的赋形剂，如下文详细说明的第2部分所定义的。

73、具体地，如果试剂盒中包含维奈克拉作为bcl-2抑制剂，则在实施方案中，试剂盒可进一步包含：包含低甲基化剂(优选阿扎胞苷或地西他滨)的剂型，或包含阿糖胞苷的剂型，其中各个剂型包含达到上文在第二方面中概述的施用水平(mg/m2体表面积[bsa]，如上所概述的)所需的量的相应活性物，以及关于如何制备相应的静脉内或皮下施用剂型的说明。优选地，试剂盒进一步包含剂型，该剂型包含阿扎胞苷。

74、在实施方案中，第三个方面的试剂盒进一步包含列出如何使用和施用剂型的说明的小册子。

75、在第四方面，本发明涉及剂型，其包含(i)bcl-2抑制剂和(ii)sel24/men1703。

76、在实施方案中，该剂型包含选自维奈克拉、s65487、apg-2575、loxo-338、zn-d5、bgb-11417、azd4320和azd0466的bcl-2抑制剂。

77、在优选的实施方案中，该剂型包含选自s65487、apg-2575和维奈克拉的bcl-2抑制剂。

78、在更优选的实施方案中，该剂型包含维奈克拉作为bcl2抑制剂。

79、在实施方案中，剂型包含维奈克拉作为bcl-2抑制剂，并且包含约50mg至约600mg的量的维奈克拉，优选约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的量，更优选约350mg、约380mg或约400mg的量；或约550mg、约580mg或约600mg的量。优选的，包含维奈克拉的剂型为每日一次的剂型。进一步优选的，包含维奈克拉的剂型为口服剂型。

80、在实施方案中，剂型包含约50mg至约150mg的量的sel24/men1703，优选约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg或约150mg的量，最优选约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或约125mg的量。

81、特别是如果维奈克拉作为bcl-2抑制剂包含在剂型中，则在实施方案中，该剂型进一步包含低甲基化剂，优选cc-486或astx727，因为它们口服施用。

82、在实施方案中，剂型为每日一次的剂型。进一步优选地，剂型为口服剂型。

83、该剂型通常含有至少一种药学上可接受的赋形剂，如下文详细说明的第2部分所定义。

84、在实施方案中，第四方面的剂型附带有列出如何使用和施用剂型的说明的小册子。

85、在第五方面，本发明涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的(i)bcl-2抑制剂和有效量的(ii)sel24/men1703。

86、以上针对第二方面概述的所有实施方案同样适用于第五方面。

技术实现思路