一种增强免疫力的兽用抗菌注射剂、制备方法及应用与流程

本发明涉及药物制剂，特别涉及一种增强免疫力的兽用抗菌注射剂、制备方法及应用。

背景技术：

1、注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不以过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。

2、匹多莫德(pidotimod)，是免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者，并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。匹多莫德对非特异免疫反应和特异免疫反应均有促进作用。能加强巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性。激活自然杀伤细胞，促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下的辅助性t细胞(cd4+)与抑制性t细胞(cd8+)的比值升高，恢复正常。通过刺激白介素-a和r-干扰素促进细胞免疫反应。

3、20世纪80年代后期，匹多莫德由意大利poliindustria chimica s.p.a化学公司成功合成，并于1993年获准上市用于临床。该药尽管本身无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对机体免疫功能的增强，可发挥显著的抗细菌、抗病毒、抗真菌作用。匹多莫德水溶性差，现主要剂型为口服液、片剂、胶囊剂、散剂，均属于口服给药，生物利用度受饮食影响较大，目前还没有注射剂上市。注射剂为药物胃肠道外给药，例如静脉内的给药方式具有以下优点：1.静脉注射或输注药物溶液，通常是水溶液，几乎可以即时发挥药效；2.药物不受食物、肝肠循环等影响，能更容易地控制治疗性反应；3.当患者处于吞咽障碍、肠道吸收功能失活或无意识状态而不能口服给药时，则必须通过肠道外途径给药。

4、单一的匹多莫德口服剂型已不能满足临床的使用需求，因而研制匹多莫德注射液则意义重大。制备匹多莫德静脉给药注射液，将会涉及一些因匹多莫德在水中对物理或化学条件变化敏感而导致的问题：1.匹多莫德在水中的稳定性不佳，如若从水溶液中析出，用于静脉给药是十分危险的，因为颗粒性物质会阻断血管；2.匹多莫德在水溶液中不稳定，易受温度、ph的影响而产生杂质，尤其ph高于8.0时对温度更加敏感。因此需要优化匹多莫德注射液的处方及工艺。

5、中国专利文件cn1680427b(申请号200510009242.8)公开了易于水溶解的匹多莫德精氨酸盐、赖氨酸盐和葡甲胺盐的注射剂及其制备方法；cn102100664a(申请号200910255660.3)公开了一种匹多莫德钾盐的注射剂及其制备方法；cn101843580a(申请号201010180714.7)、cn101411684a(申请号200810238861.8)、cn101612152a(申请号200810115387.x)、cn1840172a(申请号200610038082.4)和cn101134034a(申请号200610010461.2)均公开了使用某种碱性助溶剂制备匹多莫德盐溶液以提高匹多莫德溶解度的方法。

6、上述申报专利虽选择的碱性助溶剂不同，如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸等，但其特点均是先使匹多莫德成盐，再制成该盐的各种制剂，均无实质区别。这种方法并未改变匹多莫德在水溶液中对物理、化学条件变化的敏感性，给用药带来较大的安全隐患。

7、鉴于此，开发安全、稳定、制备工艺简单、可灭菌的匹多莫德注射液则十分必要。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种能增强免疫力的兽用抗菌注射剂及其制备方法，使匹多莫德稳定分散在水溶液中形成注射剂，稳定高效的增强机体免疫功能，并能对金色葡萄球菌atcc25923、表皮葡萄球菌atcc12228、大肠埃希菌atcc25922等起到抑制作用，能够用于治疗动物的尿路感染、细菌性肠炎、呼吸道感染等疾病，减少经济损失，促进发展。

2、本发明的技术方案：

3、一方面，本技术提供一种增强免疫力的兽用抗菌注射剂，所述增强免疫力的兽用抗菌注射剂的活性成分包括化合物a和糖肽类抗生素；

4、所述化合物a为匹多莫德与2-脱氧-d-核糖的反应产物，所述2-脱氧-d-核糖的cas号为36792-88-8。

5、在一些实施方式中，所述糖肽类抗生素选自万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、博来霉素中的一种或更多种组合。

6、可选地，所述糖肽类抗生素为万古霉素。

7、在一些实施方式中，所述化合物a的结构式如式i所示：

8、

9、在一些实施方式中，所述化合物a的制备方法包括：

10、向反应器中加入匹多莫德、2-脱氧-d-核糖和溶剂，室温下氮气鼓泡反应，得到化合物a。

11、在一些实施方式中，所述匹多莫德与2-脱氧-d-核糖的添加摩尔比为1:1-1.2。

12、在一些实施方式中，所述增强免疫力的兽用抗菌注射剂的原料包括：

13、化合物a、糖肽类抗生素、稳定剂、药学上可接受的碱和溶剂。

14、在一些实施方式中，所述稳定剂选自羟丙基-β-环糊精、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、丙二醇海藻酸钠、聚丙烯酸钠、山梨醇、甘露醇、偏碑酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、分子量大于1000的聚乙二醇、黄原胶中的一种或更多种组合。

15、在一些实施方式中，所述药学上可接受的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、三羟甲氨基甲烷、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氨丁三醇、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺中的一种或更多种组合。

16、在一些实施方式中，所述溶剂选自缓冲盐水溶液、葡萄糖水溶液、氯化钠水溶液和乳酸林格氏液中一种。

17、在一些实施方式中，以注射液总重量为100％计，所述化合物a的添加量为1～20％；所述糖肽类抗生素的添加量为1～5％；所述稳定剂的添加量为1～40％；所述药学上可接受的碱的添加量为0.1～5％；余量为溶剂。

18、可选地，以注射液总重量为100％计，所述化合物a的添加量为8～10％；所述糖肽类抗生素的添加量为1～5％；所述稳定剂的添加量为20～30％；所述药学上可接受的碱的添加量为2～3％；余量为溶剂。

19、在一些实施方案中，所述增强免疫力的兽用抗菌注射剂还可选择性的包括药学上可接受的其他辅料；应当理解，上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。

20、在另一方面，本技术还提供所述增强免疫力的兽用抗菌注射剂的制备方法，包括：

21、按量称取药学上可接受的碱，溶解于溶剂；加入稳定剂，搅拌溶解，再加入化合物a和糖肽类抗生素，继续搅拌至溶液澄清，使用活性炭吸附、脱炭过滤，经微孔滤膜过滤后分装至安瓿瓶中，充氮，熔封，灭菌、包装即得所述抗菌注射剂。

22、在一些实施方式中所述加入药学上可接受的碱使溶剂的ph为6.5～7.0。

23、在另一方面，本技术还提供所述增强免疫力的兽用抗菌注射剂在制备用于提高动物免疫力、消除动物感染的静脉注射用药物中的应用。

24、在一些实施方式中，所述动物感染包括上下呼吸道感染、耳鼻喉感染和泌尿系统感染。

25、有益效果：

26、本发明提供的抗菌注射剂，能够稳定分散匹多莫德，防止匹多莫德从溶剂中析出，增大静脉给药的安全性，安全稳定的增强机体免疫功能；同时，化合物a与糖肽类抗生素协同作用能提高对金色葡萄球菌atcc25923、表皮葡萄球菌atcc12228、大肠埃希菌atcc25922等起到更高效的抑制作用，使所述注射剂能够用于治疗动物的尿路感染、细菌性肠炎、呼吸道感染等疾病，减少经济损失，促进发展。