膀胱癌的抗PD-L1抗体治疗的制作方法

本发明总体上涉及用抗pd-l1抗体(单独或与一种或多种另外的抗癌剂或疗法组合)的有效剂量方案治疗患有膀胱癌的受试者的膀胱癌的方法。

背景技术：

1、膀胱癌是全球第九大常见的癌症诊断，估计每年有429,800例新病例，并且在2012年全球报告了165，100例癌症相关死亡病例。在美国，根据医疗统计，在2016年将诊断出76,690例新病例并且可能发生16,390例死亡病例。最常见的膀胱、输尿管、尿道和脐尿管癌症类型是尿路上皮癌(uc)，也称为移行细胞癌(tcc)，其占原发性泌尿道恶性肿瘤的约90％。超过90％的尿路上皮肿瘤起源于泌尿膀胱，而8％起源于肾盂，且2％起源于输尿管和尿道。

2、基于固有肌层的浸润，通常将膀胱癌分为肌层浸润性疾病和非肌层浸润性疾病。在膀胱癌的初步诊断中，70％的病例被诊断为非肌层浸润性膀胱癌(nmibc)，且约30％的病例被诊断为肌层浸润性膀胱癌(mibc)。高达40％的nmibc患者在诊断后5年内进展为mibc。在诊断时呈现mibc的患者中，约15％的患者将具有局部晚期疾病，且约8％的患者将具有转移性疾病。局部晚期或转移性uc患者的预后不佳，相对5年生存率为约1 5％。

3、局部晚期或转移性膀胱癌(特别是uc)，是一种威胁生命的疾病，对新的有效治疗选择存在大量未满足的需求，尤其是在具有一线癌症治疗(如标准护理方案)期间或之后进展的癌症的患者中如此。

4、在本技术的任何部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作针对本发明的现有技术。

技术实现思路

1、如下所述，本发明的特征在于通过向患有膀胱、和/或膀胱相关结构、辅助器官和组织(包括输尿管、尿道和脐尿管)的癌症的受试者以有效剂量方案给予抗pd-l1抗体来治疗这样的癌症的免疫治疗方法。在一个实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌(uc)，也称为尿路上皮细胞癌(ucc)、或移行细胞癌(tcc)。在一些实施例中，受试者患有局部晚期uc或转移性uc。在一个特定的实施例中，抗pd-l1抗体是度伐鲁单抗(durvalumab)(本文中也称为medi4736)，其是与pd-l1结合并阻断其与pd-1和分化簇(cd)80(cd80)(b7.1)的相互作用的人单克隆抗体(mab)。在另一个实施例中，可以将抗pd-l1抗体与另一种治疗剂或化学治疗剂(如抗ctla4抗体(例如，曲美木单抗(tremelimumab))或其抗原结合片段、铂等)结合、或与另一种抗癌疗法(如放射、手术、化学疗法等)结合给予。应当理解，当在本文中提及抗pd-l1抗体(例如，度伐鲁单抗)或提及抗ctla4抗体(例如，曲美木单抗)时，这样的抗体还包括保留并表现出与其靶标抗原特异性结合的该抗体的抗原结合片段。抗pd-l1抗体以有效量在本发明方法中的使用为患有膀胱癌(如uc)的受试者提供一线(1l)治疗，并且为在用标准护理(soc)癌症治疗(例如，含有铂药物)的一线疗法后进展、或在另一种治疗方案后复发的患有膀胱癌的受试者提供有效的二线(2l)治疗。

2、在一个方面，本文所述的方法适合用于治疗患有膀胱癌或肿瘤(如uc)的受试者，其中源自于该膀胱癌的癌症或肿瘤细胞或组织被鉴定为表达低、低至阴性(低/neg)水平、或高水平的pd-l1，例如，分别是pd-l1-低/neg或pd-l1-高癌症或肿瘤。因此，用于表征受试者的膀胱癌的pd-l1表达水平的方法可以有效地将受试者鉴定为具有表达低、阴性至低(低/neg)水平、或高水平的pd-l1的肿瘤，从而指导受试者用抗pd-l1抗体(如度伐鲁单抗)或用度伐鲁单抗与另一种治疗剂(例如，抗ctla4抗体，如曲美木单抗)和/或另一种抗癌剂或治疗剂组合进行适当且有效的治疗。通过举例的方式，降低的、低的以及低/neg的pd-l1表达是指约或等于5％至约50％、或约或等于5％至约25％、或约25％、或25％的源自于受试者的膀胱癌或肿瘤的癌症或肿瘤细胞或组织被检测为表达pd-l1。在其他实例中，降低或低/neg水平的pd-l1表达是指少于约5％至50％、或少于约5％至25％、或少于约25％、或少于25％的源自于受试者的膀胱癌或肿瘤的细胞或组织被检测为表达pd-l1或被检测为用检测pd-l1的试剂(如抗pd-l1抗体等)表现出染色。在一个特定的实施例中，降低或低/neg水平的pd-l1表达是指少于25％的源自于受试者的膀胱癌、肿瘤或组织的细胞或组织被检测为表达pd-l1。在一个特定的实施例中，高水平的pd-l1表达是指大于25％的源自于受试者的膀胱癌、肿瘤或组织的细胞或组织被检测为表达pd-l1。

3、在另一个方面，提供了一种治疗的方法，其中将抗pd-l1抗体以治疗膀胱癌的有效量给予至患有膀胱癌的受试者。根据这一方面，抗pd-l1抗体用作一线癌症疗法，例如单一疗法，用于治疗膀胱癌。在一个实施例中，抗pd-l1抗体是度伐鲁单抗。在一个实施例中，受试者的膀胱癌包括包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织。在一个实施例中，受试者的膀胱癌是尿路上皮癌(uc)、晚期uc或转移性uc。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有低/neg的pd-l1表达的膀胱癌(例如，uc)。在另一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有高的pd-l1表达的膀胱癌(例如，uc)。在一个实施例中，抗pd-l1抗体与另一种治疗剂或化学治疗剂(如抗ctla4抗体(例如，曲美木单抗)、铂、含铂的癌症药物等)结合给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg至30mg/kg、或10mg/kg至20mg/kg、或10mg/kg、或20mg/kg的有效量，每周一次(q1w)、每两周一次(q2w)、每三周一次(q3w)、每四周一次(q4w)、每五周一次(q5w)、每六周一次(q6w)、每七周一次(q7w)、每八周一次(q8w)、多至每三个月一次进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量q2w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量q4w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量q2w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量q4w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。

4、在另一个方面，提供了一种治疗方法，其中将抗pd-l1抗体给予至患有膀胱癌(例如，uc)的受试者，其中该受试者在一线(1l)治疗方案(例如，铂或顺铂疗法、或含有铂药物的组合疗法)后进展，或者其中该受试者在接受新辅助或辅助疗法后在给定时间段(例如，一年)内复发，其中将该抗pd-l1抗体以治疗膀胱癌的有效量给予。如本领域技术人员将理解的，辅助疗法是指，例如，对癌症或肿瘤进行手术后帮助降低癌症或肿瘤复发的风险的抗癌症或肿瘤疗法，如化学疗法或放射疗法。新辅助疗法是指在主要或原发性癌症治疗之前给予一种或多种治疗剂。例如，可以在放射疗法之前给予新辅助激素疗法用于治疗给定的癌症或肿瘤。根据这一方面，抗pd-l1抗体可以用作一线治疗(例如，铂药物治疗)后用于治疗膀胱癌的二线癌症疗法。在一个实施例中，抗pd-l1抗体是度伐鲁单抗。在一个实施例中，受试者的膀胱癌是uc，包括晚期uc或转移性uc。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有可忽略不计的至低/neg的pd-l1表达的膀胱癌(例如，uc)。在另一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有高的pd-l1表达的膀胱癌(例如，uc)。在一个实施例中，抗pd-l1抗体与另一种治疗剂或化学治疗剂(如抗ctla4抗体(例如，曲美木单抗)、铂等)结合给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg至50mg/kg、或10mg/kg至30mg/kg、或10mg/kg至20mg/kg、或10mg/kg、或20mg/kg的有效量，每周一次、每两周一次(q2w)、每三周一次(q3w)、每四周一次(q4w)、每五周一次(q5w)、每六周一次(q6w)、每七周一次(q7w)、每八周一次(q8w)、多至每六个月一次、或更长时间一次进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量q2w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以10mg/kg的有效量q4w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量q2w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。在另一个实施例中，将度伐鲁单抗作为膀胱癌治疗剂以20mg/kg的有效量q4w给予至患有膀胱癌如uc的受试者。

5、在另一个方面，提供了一种用于治疗患有膀胱癌(例如，uc)和对其有需要的受试者的膀胱癌(例如，uc)的方法，该方法涉及在受试者被鉴定为患有pd-l1表达是低的至阴性的(pd-l1-低/neg)或高的(pd-l1-高)膀胱癌之后向该受试者以对于治疗该膀胱癌有效的量给予度伐鲁单抗。在一个实施例中，将度伐鲁单抗与另一种治疗剂(例如，免疫治疗剂，如抗ctla4抗体，例如，曲美木单抗或其抗原结合片段)结合给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为二线疗法给予至受试者，该受试者在一线(1l)治疗方案(例如，铂或顺铂疗法、或含有铂药物的组合疗法)后进展，或在新辅助或辅助疗法治疗之后在给定的时间段(例如，一年)内已经复发。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以量10mg/kg q2w、10mg/kg q4w、20mg/kg q2w、或20mg/kg q4w进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗通过静脉内给药进行给予。

6、在一个特定的方面，提供了一种治疗方法，该方法涉及将度伐鲁单抗以量10mg/kg每2周一次(q2w)给予至患有膀胱癌(例如，uc)的受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗作为静脉内(iv)输注给予。在一个实施例中，iv输注经30至90分钟进行。在一个特定的实施例中，iv输注经60分钟进行。在一个实施例中，受试者患有uc、局部晚期uc、或转移性uc。在一个实施例中，受试者患有局部晚期或转移性uc，其在标准护理(soc)治疗期间或之后(例如，在一个基于标准铂的治疗方案之后)进展。在一个实施例中，将10mg/kg度伐鲁单抗通过iv输注经60分钟q2w给予至其膀胱癌(如uc)已局部晚期或转移的受试者，直至在受试者中获得反应(例如，orr、os、pfr或cr)，直至疾病进展，或直至达到不可接受的毒性。

7、在另一个方面，提供了一种治疗方法，该方法涉及向患有膀胱癌(例如，uc)的受试者给予量为约10mg/kg至50mg/kg的度伐鲁单抗或其抗原结合片段与量为约1mg/kg至10mg/kg的曲美木单抗或其抗原结合片段的组合。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有pd-l1表达为低/neg的膀胱癌，例如，uc。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗每2周一次(q2w)给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量q2w给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以1.5g的剂量给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗每4周一次(q4w)给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗以1.5g的剂量q4w给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗经由静脉内输注给予至受试者。在一个实施例中，将度伐鲁单抗经由静脉内输注经60分钟的时间段给予至受试者。

8、在某些方面，将曲美木单抗或其抗原结合片段以约1mg/kg的剂量、或以约3mg/kg的剂量、或以约10mg/kg的剂量给予至受试者。在一些实施例中，向受试者给予至少两个剂量的曲美木单抗或其抗原结合片段，其中该剂量为约1mg/kg、或约3mg/kg、或约10mg/kg。在一些实施例中，该至少两个剂量间隔约四周或间隔约十二周给予。在其他实施例中，向受试者给予至少三个剂量的曲美木单抗或其抗原结合片段，其中该剂量为约1mg/kg、或约3mg/kg、或约10mg/kg。在一些实施例中，该至少三个剂量间隔约四周或间隔约十二周给予。

9、进一步提供了一种治疗患有膀胱癌的受试者的膀胱癌的方法，其中将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以50mg至2000mg的量每2-4周一次(q2w至q4w)给予至该受试者，组合将曲美木单抗或其抗原结合片段以50mg至150mg的量每2至4周一次给予至该受试者，以治疗该膀胱癌。在一个实施例中，将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以1500mg的量每4周一次(q4w)进行给予，并且将曲美木单抗或其抗原结合片段以75mg的量每4周一次(q4w)进行给予。在一个实施例中，将度伐鲁单抗和曲美木单抗或它们的抗原结合片段每个周期给予多至四个剂量。在某些实施例中，将度伐鲁单抗和曲美木单抗或它们的抗原结合片段在相同时间或在不同时间进行给予。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有可忽略不计至低的pd-l1表达(pd-l1-低/neg)的膀胱癌。在一个实施例中，受试者被鉴定为患有具有高水平的pd-l1表达(pd-l1-高)的膀胱癌。在实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌(uc)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。在一个特定的实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌、晚期uc、或转移性uc。

10、在任何上述方面或本文描绘的方法的任何方面的各种实施例中，膀胱癌涵盖膀胱的任何部分(例如，肌肉或上皮，以及诸如输尿管、或尿道、或脐尿管等导管结构)的癌症。通过本文所述的方法进行治疗的膀胱癌还包括尿路上皮(包括泌尿膀胱、输尿管、尿道、和肾盂)的在组织学或细胞学上证实的不能手术的或转移性移行细胞(包括移行细胞和混合移行细胞/非移行细胞组织学)癌。在任何上述方面或本文描绘的方法的任何方面的各种实施例中，抗pd-l1抗体是度伐鲁单抗(medi4736)。在其他实施例中，可以与度伐鲁单抗共同给予的抗ctla4抗体是曲美木单抗。在任何上述方面的各种实施例中，基于固有肌层的癌细胞的浸润，膀胱癌是肌层浸润性或非肌层浸润性的。在任何上述方面的一个特定的实施例中，膀胱癌是尿路上皮癌(uc)。在任何上述方面的各种实施例中，治疗每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次或每8周一次进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的量每2周一次或每4周一次进行给予；或者以20mg/kg的量每2周一次或每4周一次进行给予，或者以1500mg的量每2周、3周、或4周一次进行给予。在任何上述方面的实施例中，将度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量q2w进行给予或以1500mg的剂量q4w进行给予。在任何上述方面的一个实施例中，将度伐鲁单抗经由静脉内输注给予。

11、在任何上述方面的各种实施例中，受试者被鉴定为对用抗pd-l1抗体、或用与抗ctla4抗体组合的抗pd-l1抗体、或其抗原结合片段的治疗有反应，并且实现如本文所述的疾病控制(dc)。在任何上述方面的各种实施例中，使用免疫组织化学(例如，在经福尔马林固定的和石蜡包埋的癌细胞上)检测在膀胱癌细胞和组织上的pd-l1表达。在任何上述方面的各种实施例中，与标准护理疗法(例如，基于铂的疗法)的给予相比，该方法导致总生存期(os)的增加(例如，数周、数月或数年的增加)。具体地，生存期的增加大于约4-6周、1-2个月、3-4个月、5-7个月、6-8个月、或9-12个月、或更长时间。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗的给予以每2周一次或约每2周一次或以每4周一次或约每4周一次进行重复。

12、在任何上述方面的各种实施例中，当与度伐鲁单抗组合使用时，将曲美木单抗或其抗原结合片段的给予约每4周一次进行重复。在任何上述方面的各种实施例中，将曲美木单抗或其抗原结合片段的给予约每12周一次进行重复。在任何上述方面的各种实施例中，将曲美木单抗或其抗原结合片段的给予约每4周一次进行给予，持续七次给予，并且然后每12周一次进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，向对其有需要的受试者给予度伐鲁单抗和/或曲美木单抗或其抗原结合片段是通过静脉内输注。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗和另外的抗癌剂或免疫治疗剂(例如，曲美木单抗)同时地或在不同时间进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，将度伐鲁单抗和曲美木单抗间隔12、24、26、48或72小时进行给予；间隔1、2或3周给予，或间隔1、2和3个月进行给予。在任何上述方面的各种实施例中，膀胱癌肿瘤表达低的(降低的)或不可检测的(可忽略不计的或阴性)水平的pd-l1。在任何上述方面的各种实施例中，当癌症或肿瘤细胞群体中少于25％的癌症或肿瘤细胞表达pd-l1，或者在使用pd-l1检测剂(例如，可检测标记的抗pd-l1抗体)时对pd-l1显示阳性染色时，该膀胱癌(例如，uc)的pd-l1表达是低的或低/neg的。在上述方面的各种实施例中，所描述的治疗方法导致受试者的总生存期、客观反应率、无进展生存期、或完全反应的增加。在上述方面的各种实施例中，受试者的至治疗反应的中值时间的范围为从约1个月至8个月。在上述方面的各种实施例中，受试者的反应的持续时间为至少6个月、9个月、12个月或更长时间。在上述方法的实施例中，在超过60％(例如，68％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有高的pd-l1表达的受试者中在约6个月时检测到治疗反应(例如，总生存期(os))；并且在超过40％(例如，45％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有低的/阴性pd-l1表达的受试者中在约6个月时检测到治疗反应(例如，os)。在上述方法的实施例中，在超过60％(例如，65％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有高的pd-l1表达的受试者中在约9个月时检测到治疗反应(例如，总生存期(os))；并且在超过35％(例如，36％)的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有低的/阴性pd-l1表达的受试者中在约9个月时检测到治疗反应(例如，os)。在上述方法的实施例中，在约60％的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有高的pd-l1表达的受试者中在约12个月时检测到治疗反应(例如，总生存期(os))；并且在约35％的在膀胱癌或肿瘤细胞/组织上具有低的/阴性pd-l1表达的受试者中在约12个月时检测到治疗反应(例如，os)。在上述方法的其他实施例中，约60％的患有uc的受试者在约6个月时具有总生存期(os)反应；超过55％(例如，56％)的患有uc的受试者在约9个月时具有os反应；并且超过50％(例如，52％)的患有uc的受试者在约12个月时具有os反应。

13、本发明的其他特征和优点将根据具体实施方式和权利要求书变得明显。

14、具体地，本发明涉及以下技术方案：

15、1.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括：将10mg/kg至20mg/kg量的抗pd-l1抗体或其抗原结合片段每2-4周一次(q2w-q4w)给予至该受试者以治疗该膀胱癌。

16、2.如方案1所述的方法，其中该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗或其抗原结合片段。

17、3.如方案1或方案2所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(uc)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。

18、4.如方案3所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌、晚期uc或转移性uc。

19、5.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每2周一次(q2w)给予至该受试者。

20、6.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每2周一次(q2w)给予至该受试者。

21、7.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每3周一次(q3w)给予至该受试者。

22、8.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每3周一次(q3w)给予至该受试者。

23、9.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每4周一次(q4w)给予至该受试者。

24、10.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每4周一次(q4w)给予至该受试者。

25、11.如方案5所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注给予至该受试者。

26、12.如方案11所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段经30至90分钟给予至该受试者。

27、13.如方案12所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段经60分钟给予至该受试者。

28、14.如方案5所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段给予至该受试者，直至在该受试者中达到总生存期反应、完全反应、疾病进展或不可接受的毒性。

29、15.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中将抗ctla4抗体或其抗原结合片段共同给予至该受试者。

30、16.如方案15所述的方法，其中该抗ctla4抗体是曲美木单抗。

31、17.如方案16所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以1500mg的量q4w给予；并且其中将该曲美木单抗以约75mg的量q4w给予。

32、18.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有降低或低水平的pd-l1表达(pd-l1-低)、或具有可忽略不计至低的pd-l1表达(pd-l1-低/neg)的膀胱癌。

33、19.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有高水平的pd-l1表达(pd-l1-高)的膀胱癌。

34、20.如方案18所述的方法，其中当少于25％的膀胱癌细胞表现出pd-l1染色时，该膀胱癌为pd-l1低或pd-l1-低/neg的。

35、21.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括将度伐鲁单抗或其抗原结合片段以10mg/kg的量q2w给予至患有膀胱癌的该受试者以治疗该膀胱癌。

36、22.如方案21所述的方法，其中该受试者的膀胱癌是尿路上皮癌(uc)、晚期uc或转移性uc。

37、23.如方案22所述的方法，其中将该度伐鲁单抗通过静脉内(iv)输注给予。

38、24.如方案23所述的方法，其中该iv输注经60分钟进行。

39、25.如方案22所述的方法，其中至少20％的患有uc的受试者达到总反应率。

40、26.如方案22所述的方法，其中该受试者在初始治疗后从1个月至12个月达到治疗反应。

41、27.如方案22所述的方法，其中该受试者的uc被鉴定为pd-l1表达呈pd-l1-低或pd-l1低/neg。

42、28.如方案22所述的方法，其中该受试者的uc被鉴定为pd-l1表达呈pd-l1-高。

43、29.如方案27或方案28所述的方法，其中约5％的被鉴定为pd-l1-低/neg或pd-l1-高的患有uc的受试者达到完全反应(cr)。

44、30.如方案21或方案22所述的方法，其中该受试者对用度伐鲁单抗或其抗原结合片段的治疗的反应持续时间为至少6个月。

45、31.如方案1、2或4中任一项所述的方法，其中该受试者先前已经历一线癌症疗法，该一线癌症疗法包括铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合。

46、32.如方案21或方案22所述的方法，其中该受试者先前已经历一线癌症疗法，该一线癌症疗法包括铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合。

47、33.一种治疗患有尿路上皮癌(uc)的受试者的方法，该方法包括：向该受试者每2周一次(q2w)给予10mg/kg的度伐鲁单抗，从而治疗该受试者的uc。

48、34.如方案33所述的方法，其中该受试者的uc被鉴定为pd-l1-低或pd-l1-低/neg。

49、35.如方案33所述的方法，其中该受试者的uc被鉴定为pd-l1-高。

50、36.如方案33至35中任一项所述的方法，其中该给予是通过静脉内输注。

51、37.如方案33至35中任一项所述的方法，其中该受试者先前已经用一线癌症疗法进行治疗，该一线癌症疗法包括铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合。

52、38.如方案33所述的方法，其进一步包括：在与给予该度伐鲁单抗的或其抗原结合片段的同时或不同时间，向该受试者给予有效量的抗ctla4抗体或其抗原结合片段。

53、39.一种治疗患有膀胱癌的受试者的方法，该受试者的癌症在用包含铂药物或铂药物与另一种抗癌剂的组合的一线癌症疗法治疗后已经进展，该方法包括：向先前已经用该一线癌症疗法进行治疗的该受试者以10mg/kg至20mg/kg的量每2-4周一次(q2w-q4w)给予抗pd-l1抗体或其抗原结合片段。

54、40.如方案39所述的方法，其中该一线癌症疗法包括选自以下的疗法：顺铂、顺铂和吉西他滨、顺铂和甲氨蝶呤、长春碱、adriamycintm(多柔比星)、或卡铂和吉西他滨双药剂组合。

55、41.如方案39或方案40所述的方法，其中该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段是度伐鲁单抗或其抗原结合片段。

56、42.如方案41所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每2周一次(q2w)给予至该受试者。

57、43.如方案41所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以10mg/kg的量每4周一次(q4w)给予至该受试者。

58、44.如方案41所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每2周一次(q2w)给予至该受试者。

59、45.如方案41所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段以20mg/kg的量每4周一次(q4w)给予至该受试者。

60、46.如方案42至45中任一项所述的方法，其中将该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段通过静脉内输注给予至该受试者。

61、47.如方案39至45中任一项所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(uc)、晚期uc或转移性uc。

62、48.如方案47所述的方法，其中该受试者的uc被鉴定为pd-l1-低或pd-l1-低/neg。

63、49.如方案47所述的方法，其中该受试者的uc被鉴定为pd-l1-高。

64、50.如方案48所述的方法，其中当少于25％的癌细胞表现出pd-l1染色时，该膀胱癌是pd-l1-低或pd-l1-低/neg的。

65、51.如方案39至45中任一项所述的方法，其中在与给予该抗pd-l1抗体或其抗原结合片段的相同时间或不同时间，向患有膀胱癌的该受试者共同给予有效量的抗ctla4抗体或其抗原结合片段。

66、52.如方案51所述的方法，其中该抗ctla4抗体或其抗原结合片段是曲美木单抗或其抗原结合片段。

67、53.如方案18至20、27、28、34、35、48或49中任一项所述的方法，其中使用免疫组织化学检测pd-l1。

68、54.如方案53所述的方法，其中该免疫组织化学是在经福尔马林固定和石蜡包埋的癌细胞上进行。

69、55.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中该治疗导致该受试者的总生存期、无进展生存期或完全反应增加。

70、56.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中至治疗反应的中值时间为从约1个月至8个月。

71、57.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中该受试者保持有反应持续至少6个月至12个月或更长时间。

72、58.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中在约30％的在膀胱癌或肿瘤中具有高pd-l1表达的受试者中检测到治疗反应。

73、59.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中在约8％的在膀胱癌或肿瘤中具有低/阴性pd-l1表达的受试者中检测到治疗反应。

74、60.一种治疗有需要的受试者的膀胱癌的方法，该方法包括向患有膀胱癌的该受试者以50mg至2000mg的量每2-4周一次(q2w至q4w)给予度伐鲁单抗或其抗原结合片段，与向该受试者以50mg至150mg的量每2至4周一次给予曲美木单抗或其抗原结合片段组合，以治疗该膀胱癌。

75、61.如方案60所述的方法，其中将该度伐鲁单抗或其抗原结合片段以1500mg的量每4周一次(q4w)进行给予，并且将该曲美木单抗或其抗原结合片段以75mg的量每4周一次(q4w)进行给予。

76、62.如方案60或方案61所述的方法，其中给予该度伐鲁单抗和该曲美木单抗或它们的抗原结合片段持续每个周期多至四个剂量。

77、63.如方案60至62中任一项所述的方法，其中将该度伐鲁单抗和该曲美木单抗或它们的抗原结合片段在相同时间或在不同时间进行给予。

78、64.如方案60所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有降低或低水平的pd-l1表达(pd-l1-低)、或具有可忽略不计至低的pd-l1表达(pd-l1-低/neg)的膀胱癌。

79、65.如方案60所述的方法，其中该受试者被鉴定为患有具有高水平的pd-l1表达(pd-l1-高)的膀胱癌。

80、66.如方案60至65中任一项所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌(uc)和/或包含输尿管、尿道、脐尿管和/或肾盂的膀胱相关结构和组织的癌症。

81、67.如方案60至65中任一项所述的方法，其中该膀胱癌是尿路上皮癌、晚期uc或转移性uc。

82、68.如方案19、28、35、49或65中任一项所述的方法，其中超过65％的患有被鉴定为pd-l1-高的膀胱癌的经治疗受试者在6个月时具有总生存期反应。

83、69.如方案19、28、35、49或65中任一项所述的方法，其中约65％的患有被鉴定为pd-l1-高的膀胱癌的经治疗受试者在9个月时具有总生存期反应。

84、70.如方案19、28、35、49或65中任一项所述的方法，其中约60％的患有被鉴定为pd-l1-高的膀胱癌的经治疗受试者在12个月时具有总生存期反应。

85、71.如方案18、27、34、48或64中任一项所述的方法，其中超过40％的患有被鉴定为pd-l1-低/neg的膀胱癌的经治疗受试者在6个月时具有总生存期反应。

86、72.如方案18、27、34、48或64中任一项所述的方法，其中超过35％的患有被鉴定为pd-l1-低/neg的膀胱癌的经治疗受试者在9个月时和在12个月时具有总生存期反应。

87、73.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中约60％的经治疗受试者在6个月时具有总生存期反应。

88、74.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中超过55％的经治疗受治疗者在9个月时具有总生存期反应。

89、75.如方案1、21、33或39中任一项所述的方法，其中超过50％的经治疗受治疗者在12个月时具有总生存期反应。