一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法和应用

本发明涉及药物，特别涉及一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、溃疡性结肠炎(ularative cotitis，uc)是一种慢性非特异性炎症性肠病，其病理表现为复发缓解，伴慢性、弥漫性粘膜炎症，影响大肠(结肠)和直肠，特别是从直肠到结肠近端。uc已成为最常见的消化系统疾病之一，严重影响了患者的生活质量和生产能力，并且增加了发育不良和结肠炎相关癌症的潜在风险。但是目前uc的确切病因仍然未知，缺乏有效的治疗方案。越来越多的证据表明，遗传和环境因素、免疫系统、肠道感染以及肠黏膜屏障功能与uc的发生密切相关，而免疫调节和抗炎都被认为是治疗uc的有效途径，并被临床广泛应用。

2、近年来，综合疗法(整体疗法与灌肠疗法相结合)治疗uc在临床中逐步得到实践，并被认为比单一疗法更为有效。然而，灌肠疗法由于不舒适感，患者接受度低。因此，亟需在保证安全性和有效性并提高依从性的前提下，开发更加符合临床治疗特征的多单元药物递送系统的药物制剂，用于有效治疗溃疡性结肠炎。

技术实现思路

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。为此，本发明的目的在于提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物，实现结肠定位快速释药，通过口服给药的方式有效治疗uc。

2、本发明的第二方面在于提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物的制备方法。

3、本发明的第三方面在于提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物的应用。

4、为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

5、本发明第一方面提供一种用于治疗溃疡性结肠炎的药物，所述药物包括黄连提取物，或者黄连提取物和黄芪提取物；

6、所述黄芪提取物至少包括如下成分：多糖、皂苷和黄酮类化合物；

7、所述黄连提取物至少包括如下成分：生物碱。

8、黄芪(astragali radix，ar)是改善免疫功能的补益类的中药，多糖、皂苷和黄酮类化合物是其重要的生物活性成分中，已被证明是有效的免疫调节剂。在临床应用中，总多糖和总皂苷已分别被商业开发为免疫调节药物。然而，分离出的部分的生物活性可能不能代表黄芪本身的全部功能。因此，本发明采用同时包含多糖、皂苷和黄酮类成分的黄芪提取物，相对于传统水提取物具有更强的免疫调节功效，可以作为uc治疗的免疫调节剂。

9、黄连(coptidis rhizoma,cr)是最常用的清热解毒类中药之一，其中，黄连生物碱(coptis alkaloids，cas)是cr的主要成分，已被证明具有抗炎和抗菌作用。在临床实践中，cr汤灌肠治疗uc的疗效已得到证实，但是尚未有通过口服cr治疗uc的报道。尽管黄连素(bbr，cas中的生物碱之一)被认为对cr治疗uc的贡献最大，但cas的抗uc作用强于bbr。因此，采用含有cas的黄连提取物局部抗炎治疗uc，更加符合目前的治疗需求。

10、在本发明的一些实施方式中，所述黄芪提取物、黄连提取物均包含水溶性和/或醇溶性成分。

11、在本发明的一些实施方式中，所述黄芪提取物为黄芪全组分提取物。

12、在本发明的一些实施方式中，所述黄芪提取物的使用剂量为0.2～4g/kg(提取物/饲药量)。

13、在本发明的一些实施例中，所述黄芪提取物的使用剂量为2～4g/kg。

14、在本发明的一些具体实施例中，所述黄芪提取物的使用剂量为2.5～3.5g/kg。

15、在本发明的一些实施方式中，所述黄连提取物的使用剂量为2～11mg/kg(提取物/饲药量)。

16、在本发明的一些实施例中，所述黄连提取物的使用剂量为9～11mg/kg。

17、在本发明的一些具体实施中，所述黄连提取物的使用剂量为9.5～10.5mg/kg。

18、在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括辅料；所述辅料包括下列物质中的至少一种：填充剂、崩解剂、粘合剂、包衣材料。

19、在本发明的一些实施例中，所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为交联pvp；所述粘合剂为pvp k30的乙醇溶液。

20、在本发明的一些具体实施中，所述粘合剂pvp k30的乙醇溶液中pvp k30的质量浓度为4～6％。

21、在本发明的一些实施方式中，所述药物含有黄芪提取物时，所述药物的辅料中，所述包衣材料包括隔离包衣、胃溶包衣。

22、在本发明的一些实施例中，所述药物含有黄芪提取物时，隔离包衣材料包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。

23、在本发明的一些具体实施例中，所述药物含有黄芪提取物时，隔离包衣材料包括质量含量为5～10％的pvp k30的乙醇溶液。

24、在本发明的一些实施例中，所述药物含有黄芪提取物时，胃溶包衣材料包括欧巴代。

25、在本发明的一些具体实施例中，所述药物含有黄芪提取物时，胃溶包衣材料包括含欧巴代的水分散体。

26、在本发明的一些实施方式中，所述药物含有黄连提取物时，所述药物的辅料中，所述包衣材料包括隔离包衣、酶控释包衣和肠溶包衣。

27、在本发明的一些实施例中，所述药物含有黄连提取物时，隔离包衣材料包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。

28、在本发明的一些具体实施例中，所述药物含有黄连提取物时，隔离包衣材料包括质量含量为8～12％的pvp k30的乙醇溶液。

29、在本发明的一些实施例中，所述药物含有黄连提取物时，酶控释包衣材料包括果胶和/或乙基纤维素。

30、在本发明的一些具体实施例中，所述药物含有黄连提取物时，酶控释包衣材料包括质量含量为5～20％果胶的乙基纤维素水分散体。

31、在本发明的一些示例中，所述果胶的乙基纤维素水分散体中果胶与乙基纤维素的质量含量为5～20％。

32、其中，乙基纤维素水分散体的固含量为14～16％。

33、在本发明的一些实施例中，所述药物含有黄连提取物时，肠溶包衣材料包括丙烯酸树脂。

34、在本发明的一些具体实施例中，所述药物含有黄连提取物时，肠溶包衣材料包括尤特奇fs30d水分散体。

35、在本发明的一些实施方式中，所述药物包括黄芪速释制剂；所述黄芪速释制剂的制备原料包括：黄芪提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、隔离包衣和胃溶包衣。

36、在本发明的一些实施例中，所述黄芪提取物、填充剂、崩解剂与粘合剂的重量(克重)比为(24～32)：(68～72)：(4～6)。

37、在本发明的一些实施例中，所述黄芪速释制剂中隔离包衣的质量含量为6～11％。

38、在本发明的一些具体实施例中，所述黄芪速释制剂中隔离包衣的质量含量为7～10％。

39、在本发明的一些实施例中，所述黄芪速释制剂中胃溶包衣的质量含量为4～10％。

40、在本发明的一些具体实施例中，所述黄芪速释制剂中胃溶包衣的质量含量为4～8％。

41、在本发明的一些实施例中，所述黄芪速释制剂的隔离包衣增重8～12wt％。

42、在本发明的一些具体实施例中，所述黄芪速释制剂的隔离包衣增重9～11wt％。

43、在本发明的一些实施例中，所述黄芪速释制剂的胃溶包衣增重5～10wt％。

44、在本发明的一些具体实施例中，所述黄芪速释制剂的胃溶包衣增重5～8wt％。

45、在本发明的一些实施方式中，所述药物包括黄连结肠定位控释制剂；所述黄连结肠定位控释制剂的制备原料包括：黄连提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、隔离包衣、酶控释包衣和肠溶包衣。

46、在本发明的一些实施例中，所述黄连提取物、填充剂、崩解剂与粘合剂的重量(克重)比为(24～32)：(68～72)：(4～6)。

47、在本发明的一些实施方式中，所述黄连结肠定位控释制剂中隔离包衣的质量含量为3～9％。

48、在本发明的一些实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂中隔离包衣的质量含量为4～7％。

49、在本发明的一些实施方式中，所述黄连结肠定位控释制剂中酶控释包衣的质量含量为9～48％。

50、在本发明的一些实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂中酶控释包衣的质量含量为20～39％。

51、在本发明的一些实施方式中，所述黄连结肠定位控释制剂中肠溶包衣的质量含量为5～32％。

52、在本发明的一些实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂中肠溶包衣的质量含量为9～22％。

53、在本发明的一些实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂的隔离包衣增重8～12wt％。

54、在本发明的一些具体实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂的隔离包衣增重9～11wt％。

55、在本发明的一些实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂的酶控释包衣增重20～60wt％。

56、在本发明的一些具体实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂的酶控释包衣增重40～60wt％。

57、在本发明的一些实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂的肠溶包衣增重10～25wt％。

58、在本发明的一些具体实施例中，所述黄连结肠定位控释制剂的肠溶包衣增重14～21wt％。

59、在本发明的一些实施方式中，所述药物包括黄连结肠定位控释制剂，或者黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂。

60、在本发明的一些实施例中，所述药物包括黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂。

61、本发明为了克服灌肠疗法的缺点，同时结合整体疗法和灌肠疗法的特点，开发了一种新的口服“多单元”药物递送系统，含有药物黄芪速释制剂与黄连结肠定位控释制剂，能够实现仅通过口服给药，同时模拟实现两种治疗方法：快速释放部分包含的药物(免疫调节部分)能被快速释放和吸收，模拟整体疗法；结肠定位释放部分包含的药物(抗炎部分)在结肠释放形成局部高药物浓度，模拟灌肠疗法。

62、在本发明的一些实施方式中，所述黄芪速释制剂与黄连结肠定位控释制剂的质量比为(1～3):1。

63、在本发明的一些实施例中，所述黄芪速释制剂与黄连结肠定位控释制剂的质量比为(1.5～2.5):1

64、在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括片剂、丸剂、颗粒剂中的至少一种。

65、本发明的第二方面提供一种本发明第一方面所述包括黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂的药物的制备方法，包括如下步骤：

66、将黄芪提取物与填充剂、崩解剂、粘合剂混合制剂，进行包衣，得到黄芪速释制剂；

67、将黄连提取物与填充剂、崩解剂、粘合剂混合制剂，进行包衣，得到黄连结肠定位控释制剂；

68、将黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂混合，得到所述药物。

69、在本发明的一些实施方式中，所述黄芪提取物由包括cn109350694b说明书中第15～21段记载的全组分提取物制备方法制备得到，具体步骤如下：

70、(1)取黄芪药材，低温干燥后粉碎；

71、(2)将黄芪药材粉末用10倍药材重量体积的95％乙醇浸泡，浸泡时间为1小时，60℃浸泡提取1小时；

72、(3)冷却至室温后过滤，收集95％乙醇提取液，药渣再加入10倍药材重量体积的50％乙醇，60℃浸泡提取1小时；

73、(4)冷却至室温后过滤，收集50％乙醇提取液，药渣再加入10倍药材重量体积的纯化水，60℃浸泡提取1小时；

74、(5)冷却至室温后过滤。合并三次提取液，减压浓缩至完全去除乙醇后再浓缩至适当的体积；

75、(6)浓缩液经冷冻干燥得到黄芪“全组分”提取物粉末。

76、在本发明的一些实施方式中，所述黄连提取物通过乙醇提取或硫酸提取得到。

77、在本发明的一些实施例中，所述乙醇提取黄连提取物时，乙醇的浓度为50～80％。

78、在本发明的一些具体实施例中，所述乙醇的浓度为50～75％。

79、在本发明的一些实施方式中，所述药物的制备方法包括如下步骤：

80、制备黄芪提取物，将黄芪提取物与微晶纤维素、交联剂和粘合剂制备成含黄芪提取物制剂；

81、将含黄芪提取物制剂进行包隔离衣，得到黄芪隔离制剂；再进行包胃溶衣，得到黄芪速释制剂；

82、通过乙醇提取或硫酸提取的方法制备黄连提取物，将黄连提取物与微晶纤维素、交联剂和粘合剂制备成含黄连提取物制剂；

83、将含黄连提取物微丸进行包隔离衣，得到黄连隔离制剂；再进行酶控释包衣，得到黄连酶控释制剂；再进行肠溶包衣，得到黄连结肠定位控释制剂；

84、将黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂混合，得到包括黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂的药物。

85、本发明的第三方面提供一种药物递送系统，所述药物递送系统包括本发明第一方面所述的含有黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂的药物。

86、在本发明的一些实施方式中，所述药物递送系统为溃疡性结肠炎药物递送系统。

87、本发明还提供一种本发明第一方面所述药物在制备溃疡性结肠炎治疗药物中的应用。

88、在本发明的一些实施例方式中，所述溃疡性结肠炎治疗药物的给药方式为口服给药。

89、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益技术效果：

90、(1)本发明提供的用于治疗溃疡性结肠炎的药物，能够通过口服给药实现对uc的有效治疗，采用同时包含多糖、皂苷和黄酮类成分的黄芪提取物，相对于传统水提取物具有更强的免疫调节功效，可以作为uc治疗的免疫调节剂；采用含有cas的黄连提取物局部抗炎治疗uc，更加符合目前的治疗需求。

91、(2)本发明得到的包括黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂的药物综合了黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂的优点，具有结肠定位释药效果，能够快速释放药物，实现通过口服给药对溃疡性结肠炎(uc)的有效综合治疗，克服了口服给药难以定位释放且疗效较差的问题。

92、(3)本发明的药物制备方法简单、成本较低，有利于批量化生产。

93、(4)本发明的药物递送系统含有黄芪速释制剂和黄连结肠定位控释制剂，能够用于治疗溃疡性结肠炎治疗，通过口服给药同时模拟实现两种整体疗法和灌肠疗法，实现对uc的综合治疗，能够避免灌肠疗法带来的不适感。