萘酰亚胺-多胺缀合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的产品中的应用

本发明属于医药，尤其涉及萘酰亚胺-多胺缀合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的产品中的应用。

背景技术：

1、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, pah）是一种由于肺血管重塑和进行性狭窄导致肺动脉阻力持续增高的恶性心血管疾病，也是指肺动脉压力升高超过一定界限的一种血流动力学和病理生理学状态。一般以海平面静息状态下，右心导管检测肺动脉平均压>20 mmhg为诊断标准。肺动脉高压异质性强、病因不明、症状隐匿、治疗棘手、预后恶劣。在西方国家，靶向药物治疗时代以前pah患者中位生存时间仅为2.8年，超过60%的患者在确诊后5年内发生右心衰竭和死亡；在我国，未经有效治疗的pah患者5年生存率也仅为20.8%。

2、近20年来，肺动脉高压从基础研究到临床诊断治疗均取得了快速进步，肺动脉高压患者的生活质量和生存率均得到了明显提高。随着国家引入靶向药物，我国肺动脉高压患者3年生存率已提升至75.1%。但由于缺乏对疾病确切发病机制的认识，肺动脉高压相关治疗药物的研发目前依然并不理想，加上专门从事肺动脉高压诊疗的医师队伍相对匮乏，现代肺动脉高压的诊治策略依然无法完全应对于现状，整体诊治水平依然无法满足需求。即便在靶向治疗药物已经趋于普及的今天，肺动脉高压患者的远期预后依然不良，核心问题在于现有药物的作用机制是扩张血管，无法逆转肺血管重构。因此，发现逆转疾病进程的新颖治疗药物，是广大医药科技工作者和制药厂商关注的热点；更是打破治疗瓶颈，改善患者生存质量的关键。

3、目前临床上用于治疗肺动脉高压的药物主要包括前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、鸟苷酸环化酶（gc）激动剂以及生物制剂，这些药物仅能够在一定程度上缓解症状，无法彻底治愈疾病，同时又具有毒副作用大、不良反应多的缺点。

4、在中国发明专利申请cn112876414a中公开了一类基于多胺修饰的萘酰亚胺缀合物，公开了这类化合物在制备乳腺癌、肝癌或肺癌药物中的应用。没有公开其在制备预防和/或治疗肺动脉高压产品中的应用；并检索其他关于萘酰亚胺类化合物及其应用类文献，均未给出萘酰亚胺类化合物在治疗和/或预防肺动脉高压中的应用。

技术实现思路

1、针对的技术问题，本发明提出萘酰亚胺-多胺缀合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的产品中的应用，这种药物可以通过抑制肺动脉平滑肌细胞增殖与迁移，从而预防或者治疗肺动脉高压血管重构，改善肺小动脉血管中膜厚度、血管肌化水平。

2、一种萘酰亚胺-多胺缀合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的产品中的应用，所述萘酰亚胺-多胺缀合物具有如式（i）所示的结构式：

3、（i）。

4、一种萘酰亚胺-多胺缀合物药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肺动脉高压及其并发症的产品中的应用，所述萘酰亚胺-多胺缀合物具有如式（i）所示的结构式：

5、（i）。

6、所述药学上可接受的盐为由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。

7、所述药学上可接受的盐为与以下酸形成的盐：磷酸、碳酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或对甲苯磺酸中的一种或多种。

8、所述药物为萘酰亚胺-多胺缀合物或其药学上可接受的盐与本领域常规辅料复配制成的产品。

9、所述产品包括药品、食品和保健品。

10、所述肺动脉高压及其并发症具有以下一种或多种指征：平均肺动脉压与右心室收缩压升高、右心扩大与右心功能紊乱、肺血管重构、肺小动脉中膜厚度与血管肌化增加以及肺动脉平滑肌细胞增殖迁移。

11、所述的化合物及其药学上可接受的盐对预防和/或治疗肺动脉高压的所起的作用包括扩大右心，改善肺小动脉血管中膜厚度、血管肌化水平、改善高压血管重构，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖与迁移。

12、所述产品的中式（i）萘酰亚胺-多胺缀合物或其药学上可接受的盐日有效剂量为1mg/kg-10mg/kg体重。

13、所述药品的给药途径为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。

14、所述产品的使用对象为包括人的哺乳动物。

15、为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。载体中：稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化纳、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

16、为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。载体中：例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

17、为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。载体中：例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酶、明胶、半合成甘油酶等。

18、为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

19、例如，将本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酶等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、ph调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

20、此外如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

21、本发明药用组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。可以根据本发明药用组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求。

22、本发明提供的预防和/或治疗肺动脉高压药物，以每千克体重1-10mg如通式（i）所示的萘酰亚胺-多胺缀合物类化合物及其药学上可接受的盐的给药剂量，优选3mg/kg体重-6mg/kg体重。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药，这受限于给药医生的临床经验以及给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其它治疗药物或对症药物合并使用。

23、本发明具有以下有益效果：

24、1. 本发明提供萘酰亚胺-多胺缀合物类化合物及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺动脉高压中的应用，本发明的研究结果表明，在哺乳动物雄鼠实验中，萘酰亚胺-多胺缀合物类化合物及其药学上可接受的盐在预防和/或治疗肺动脉高压中可以逆转重构血管，显著改善肺小动脉血管中膜厚度、血管肌化水平，抑制肺动脉平滑肌细胞增殖与迁移；对于肺动脉高压血流动力学紊乱，矫正正平均肺动脉压、右心室收缩压、右心功能障碍、右心扩大方面效果显著。

25、2. 相对于现有技术中的药物，本发明提供的萘酰亚胺-多胺缀合物类化合物可以逆转血管重构，更是打破治疗瓶颈，改善患者生存质量的关键。

26、3. 上述药物给药后2周时间内即可产生显著的预防和/或治疗肺动脉高压效果，这种药物具有预防和/或治疗肺动脉高压效果显著、起效快、用药量少、副作用小等优点。