补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用及预防和治疗肝癌的药物

本发明涉及预防和治疗肝癌的药物制备，特别是涉及补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用及预防和治疗肝癌的药物。

背景技术：

1、肝癌是一种常见的恶性肿瘤，分为原发性和继发性肝癌两大类。其中，原发性肝癌是(primary hepatic cancer，phc)最为普遍的恶性肿瘤之一，具有隐匿性、潜伏周期长、易转移扩散及预后差等特点。目前，治疗肝癌的三大传统方法是手术、放疗和化疗。现阶段，对于初期的肝癌患者，手术切除是肝癌治疗的首选方法，但多数肝癌患者在确诊时已达局部晚期或转移而不能满足手术要求。因此，对于大部分中、晚期转移性肝癌患者，主要的治疗手段是化疗，但化疗通常伴有严重的副作用(例如化疗通常伴随胃肠道反应、肝肾脏毒性、神经系统毒性、过敏反应、继发性静脉炎，甚至心脏毒性和骨髓抑制等)。虽然目前已经出现了局部消融治疗(射频消融、微波消融、无水乙醇注射等)、介入疗法和靶向药物治疗等现代治疗方法，但价格昂贵，难以普及。因此，开发低毒的高效的防治肝癌的药物刻不容缓。近年来越来越多的人将目光放到具有独特优势的中药活性成分上。

2、补骨脂(psoraleacorylifolia linn.)为蔷薇目豆科一年生直立草本植物，又名破故纸、婆固脂。补骨脂为温性药材，具有补肾壮阳、止泻、补充气血的功效，常用于治疗腰膝酸软、五更泄泻、虚寒喘咳等症，外用也可治疗白癜风、脱发等病症。

3、补骨脂酚(bakuchiol，bak)是在补骨脂中最早发现的异戊二烯基萜酚类化合物之一，补骨脂酚作用广泛，生物学活性众多，包括抗菌性、抗炎及抗氧化性、降血糖降血脂作用、雌激素活性、心脏及肝脏保护作用、抗衰老作用和抗癌作用等。其中，在抗癌方面，仅研究了补骨脂酚对胃癌sgc-7901细胞、非小细胞肺癌a549细胞、卵巢癌sk-ov-3细胞、皮肤癌skmel-2细胞、脑胶质瘤u87-mg细胞、直肠癌hct15细胞、乳腺癌mcf-7细胞等均表现出细胞毒性，但是，目前很少见补骨脂酚对肝癌抗癌作用的详细报道。而且，由于“肿瘤异质性”的原因，对于不同癌细胞，同一物质的作用效果和作用机制也具有很大差异，因此，难以预期该物质对肝癌的作用效果和作用机制。本技术发明人对补骨脂酚在抗肝癌药物中所起作用及机制进行研究。

技术实现思路

1、根据本发明的一个实施方式，其目的在于提供补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用及预防和治疗肝癌的药物。

2、上述目的可以是通过以下技术方案的实施方式实现：

3、根据本发明的一个方面，本发明提供的一种补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用，所述补骨脂酚为所述药物中的药效成分，所述补骨脂酚通过调节线粒体信号通路诱导肝癌细胞凋亡。

4、进一步地，所述补骨脂酚作为线粒体信号通路的调节剂。

5、进一步地，所述补骨脂酚通过调节bax/bcl-2/cyt-c/caspase-3/cleavedcaspase-3/caspase-9/cleaved caspase-9/p53信号通路诱导肝癌细胞凋亡。

6、可选地，所述补骨脂酚对肝癌细胞所在机体的肝脏和免疫器官具有保护作用。进一步地，所述补骨脂酚对肝脏和免疫器官的保护作用优于环磷酰胺。

7、可选地，所述免疫器官包括胸腺和脾脏。进一步地，通过提高胸腺指数，降低脾脏指数，来改善免疫器官受损情况。

8、可选地，所述补骨脂酚通过降低血清和肝脏中alt、ast、mda含量，提高sod含量来改善肝功能损伤，所述补骨脂酚还通过减轻肝细胞内炎性细胞的浸润改善肝组织病理形态。

9、可选地，所述肝癌细胞为h22肝癌细胞。

10、可选地，所述应用还包括：通过提高补骨脂酚的用药剂量，来提高其在应用中的相关作用。进一步地，通过提高补骨脂酚的用药剂量来提高诱导肝癌细胞凋亡的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高抑制肝癌细胞的侵袭和转移的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高减轻肝癌细胞诱导的免疫抑制的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高对肝脏和免疫器官的保护作用。

11、可选地，所述补骨脂酚的用药剂量为20mg/kg～200mg/kg。该范围内提高用药剂量，补骨脂酚相关作用效果更优。具体地，例如，所述补骨脂酚的用药剂量可以为40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、160mg/kg、180mg/kg、200mg/kg等。

12、根据本发明的一个方面，本发明还提供的一种补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用，所述补骨脂酚为所述药物中的药效成分，所述补骨脂酚通过降低肿瘤侵袭转移的相关因子抑制肝癌细胞的侵袭和转移。

13、进一步地，所述补骨脂酚作为降低肿瘤侵袭转移相关因子的调节剂。

14、进一步地，通过减少肿瘤组织中mmp2、mmp9的表达量，来降低肿瘤侵袭转移的相关因子抑制肝癌细胞的侵袭和转移，从而抑制肝癌细胞的侵袭和转移。

15、可选地，所述补骨脂酚对肝癌细胞所在机体的肝脏和免疫器官具有保护作用。进一步地，所述补骨脂酚对肝脏和免疫器官的保护作用优于环磷酰胺。

16、可选地，所述免疫器官包括胸腺和脾脏。进一步地，通过提高胸腺指数，降低脾脏指数，来改善免疫器官受损情况。

17、可选地，所述补骨脂酚通过降低血清和肝脏中alt、ast、mda含量，提高sod含量来改善肝功能损伤，所述补骨脂酚还通过减轻肝细胞内炎性细胞的浸润改善肝组织病理形态。

18、可选地，所述肝癌细胞为h22肝癌细胞。

19、可选地，所述应用还包括：通过提高补骨脂酚的用药剂量，来提高其在应用中的相关作用。

20、进一步地，通过提高补骨脂酚的用药剂量来提高诱导肝癌细胞凋亡的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高抑制肝癌细胞的侵袭和转移的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高减轻肝癌细胞诱导的免疫抑制的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高对肝脏和免疫器官的保护作用。

21、可选地，所述补骨脂酚的用药剂量为20mg/kg～200mg/kg。该范围内提高用药剂量，补骨脂酚相关作用效果更优。具体地，例如，所述补骨脂酚的用药剂量可以为40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、160mg/kg、180mg/kg、200mg/kg等。

22、根据本发明的一个方面，本发明还提供的一种补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的应用，所述补骨脂酚为所述药物中的药效成分，所述补骨脂酚通过调节机体血清中细胞因子释放含量，来减轻肝癌细胞诱导的免疫抑制作用。

23、进一步地，所述补骨脂酚作为血清中免疫细胞因子的含量释放调节剂。

24、进一步地，调节机体血清中细胞因子的释放含量，包括：提高血清中免疫刺激细胞因子含量，降低血清中的免疫抑制细胞因子的释放含量。

25、可选地，所述免疫刺激细胞因子包括il-2、il-6、tnf-α、ifn-γ；所述免疫抑制细胞因子包括il-4、il-10。

26、可选地，所述补骨脂酚对肝癌细胞所在机体的肝脏和免疫器官具有保护作用。进一步地，所述补骨脂酚作为肝脏和免疫器官的保护剂。更进一步地，所述补骨脂酚对肝脏和免疫器官的保护作用优于环磷酰胺。

27、可选地，所述免疫器官包括胸腺和脾脏。进一步地，通过提高胸腺指数，降低脾脏指数，来改善免疫器官受损情况。

28、可选地，所述补骨脂酚通过降低血清和肝脏中alt、ast、mda含量，提高sod含量来改善肝功能损伤，所述补骨脂酚还通过减轻肝细胞内炎性细胞的浸润改善肝组织病理形态。

29、可选地，所述肝癌细胞为h22肝癌细胞。

30、可选地，所述应用还包括：通过提高补骨脂酚的用药剂量，来提高其在应用中的相关作用。

31、进一步地，通过提高补骨脂酚的用药剂量来提高诱导肝癌细胞凋亡的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高抑制肝癌细胞的侵袭和转移的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高减轻肝癌细胞诱导的免疫抑制的作用。通过提高补骨脂酚的用药剂量提高对肝脏和免疫器官的保护作用。

32、可选地，所述补骨脂酚的用药剂量为20mg/kg～200mg/kg。该范围内提高用药剂量，补骨脂酚相关作用效果更优。具体地，例如，所述补骨脂酚的用药剂量可以为40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、160mg/kg、180mg/kg、200mg/kg等。

33、根据本发明的还一个方面，本发明提供的一种预防和治疗肝癌的药物，其中，所述药物中的药效成分包括补骨脂酚。

34、可选地，所述补骨脂酚作为线粒体信号通路的调节剂。用于通过调节线粒体信号通路，来诱导肝癌细胞凋亡。

35、可选地，所述补骨脂酚作为降低肿瘤侵袭转移相关因子的调节剂。用于通过降低肿瘤侵袭转移的相关因子，来抑制肝癌细胞的侵袭和转移。

36、可选地，所述补骨脂酚作为血清中免疫细胞因子的含量释放调节剂。用于通过调节机体血清中细胞因子的释放含量，来减轻肝癌细胞诱导的免疫抑制作用。

37、可选地，所述补骨脂酚作为肝脏和免疫器官的保护剂。用于通过改善肝脏和免疫器官受损情况，对肝脏和免疫器官起到保护作用。

38、可选地，所述药物还包括溶剂，所述药物为通过将补骨脂酚溶解于所述溶剂中制备得到的药液。其中，所述药液的浓度可以为1mg/ml～10mg/ml。例如1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml、6mg/ml、8mg/ml、10mg/ml等。

39、有益效果：本发明研究发现补骨脂酚可作为制备预防/治疗肝癌药物中的药效成分，能够起到预防和抗肝癌作用，并对其抗肿瘤作用及其作用机制进行了研究，主要包括以下至少一种。

40、1)其机制与通过线粒体信号通路诱导肝癌细胞凋亡有关。

41、2)补骨脂酚可通过降低肿瘤侵袭/转移的相关因子，来抑制肝癌细胞的侵袭和转移。

42、3)补骨脂酚对肝脏和免疫器官具有保护作用，而且补骨脂酚对肝脏和免疫器官的保护作用优于环磷酰胺。

43、此外，补骨脂酚还可通过调节血清中细胞因子释放含量，来减轻肝癌细胞诱导的免疫抑制作用。

44、本发明研究出了补骨脂酚在制备预防和治疗肝癌的药物中的作用和机制，为开发相应疾病的治疗药物提供了理论基础。

45、在相关药物组合物中，所述补骨脂酚可以作为线粒体信号通路的调节剂、降低肿瘤侵袭转移相关因子的调节剂、血清中免疫细胞因子的含量释放调节剂、以及肝脏和免疫器官的保护剂中的一种或几种。