一种利格列汀二甲双胍组合物及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，尤其涉及治疗糖尿病ii型糖尿病的药物制剂，具体涉及一种利格列汀二甲双胍组合物及其制备方法。

背景技术：

1、利格列汀是勃林格殷格翰公司研发的一种选择性dpp4(二肽基肽酶-4)抑制剂，其用于治疗2型糖尿病时，可作用于α、β细胞双调控胰岛功能，延长肠促胰素活性，促进胰岛素释放，并可抑制胰高血糖素分泌，减少机体中胆固醇、血脂含量，降低炎性反应风险，进而使患者用药安全得到有效保障。更重要的是，其单用或与其他降糖药物联用均不会增加低血糖风险。例如，与二甲双胍联用时能够有效弥补各自之间的缺陷和不足，不仅可以控制血糖，还可以保护肾脏功能，保障用药安全。

2、国内目前已上市销售的利格列汀和二甲双胍复方制剂是勃林格殷格翰公司的利格列汀二甲双胍片(商品名：欧双宁)。利格列汀二甲双胍缓释片(商品名：xr)尚未在国内批准上市。而我国糖尿病患者人数逐年增加，仅仅依赖进口制剂远远满足不了国内市场的需求，而且用药成本太高。

3、中国专利申请公开文本cn116421574a中公开了一种利格列汀盐酸二甲双胍片及其制备方法，该方法中使用含有利格列汀的包衣液对盐酸二甲双胍片芯进行包衣，有效阻隔利格列汀与盐酸二甲双胍或不相容辅料的接触，解决了利格列汀稳定性差的问题。但是，该方法工艺复杂，过程繁琐。盐酸二甲双胍与填充剂和粘合剂预混后制粒的方式易于制备速释普通片芯，难以与高粘度的缓释材料通过湿法制粒的方式获得流动性良好的压片用物料。并且，一方面，由于利格列汀含量较少，二甲双胍片芯较大，通过包衣方式上药容易导致利格列汀含量均匀度低；另一方面，由于利格列汀本身稳定性较差，包衣过程中将利格列汀配制成混悬液容易导致主药杂质增加。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供一种利格列汀二甲双胍组合物。该组合物中原料药性质稳定且含量均匀，能够实现利格列汀的速释和二甲双胍的缓释。

2、为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案：

3、一种利格列汀二甲双胍组合物，包括二甲双胍缓释层和利格列汀速释层；以质量份数计，所述二甲双胍缓释层包括100～200份盐酸二甲双胍、10～50份稀释剂i、2～10份粘合剂和1～10份润滑剂；以质量份数计，所述利格列汀速释层包括1～10份利格列汀、2～50份ph调节剂、50～100份稀释剂ii和1～10份润滑剂ii。

4、在优选的方案中，所述二甲双胍缓释层和所述利格列汀速释层的质量比为2:1～10:1。

5、在优选的方案中，所述稀释剂i为分子量在900000da～7000000da范围内的聚氧乙烯。

6、在进一步优选的方案中，所述稀释剂i为分子量在2000000da～7000000da范围内的聚氧乙烯。

7、在更进一步优选的方案中，所述稀释剂i为分子量在4000000da～5000000da范围内的聚氧乙烯。

8、在优选的方案中，所述粘合剂包括羟丙基纤维素或/和羟丙基甲基纤维素。

9、在优选的方案中，所述润滑剂i包括硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中至少一种。

10、在优选的方案中，所述ph调节剂包括赖氨酸、精氨酸、碳酸钠、磷酸氢二钠中至少一种。

11、在优选的方案中，所述稀释剂ii包括无水磷酸氢钙、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、共聚维酮中至少一种。

12、在优选的方案中，所述润滑剂ii包括滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅中至少一种。

13、在优选的方案中，所述利格列汀二甲双胍组合物包括药学上可接受的载体或赋形剂。

14、在进一步优选的方案中，所述利格列汀二甲双胍组合物的剂型为片剂。

15、本发明还提供上述任一项方案所述的利格列汀二甲双胍组合物的制备方法，包括以下步骤：

16、s1、制备二甲双胍缓释混合物和利格列汀速释混合物

17、将粘合剂配制成水溶液；将盐酸二甲双胍加入流化床中，喷入粘合剂制粒；使用筛网对得到的盐酸二甲双胍整粒，控制整粒后的粒径＜0.5mm；将整粒后的盐酸二甲双胍颗粒与稀释剂i混合均匀；再加入润滑剂i混合均匀，得到二甲双胍缓释混合物；

18、将利格列汀、ph调节剂和稀释剂ii混合均匀，再加入润滑剂ii混合均匀，得到利格列汀速释混合物；

19、s2、压片

20、将所述二甲双胍缓释混合物和所述利格列汀速释混合物分别置于压片机的不同料斗中，压片，得到包含二甲双胍缓释层和利格列汀速释层的组合物。

21、在优选的方案中，所述二甲双胍缓释混合物和所述利格列汀速释混合物的质量比为2:1～10:1。

22、在优选的方案中，将所述粘合剂配制成质量浓度为8％～15％的水溶液。

23、在进一步优选的方案中，将所述粘合剂配制成质量浓度为10％的水溶液。

24、在优选的方案中，所述流化床的进风温度为35℃～45℃。

25、在优选的方案中，控制所述压片机的预压压力为2～4kg/cm2。

26、在优选的方案中，控制整粒后的粒径为0.15～0.45mm。

27、在进一步优选的方案中，控制整粒后的粒径为0.15～0.25mm。

28、在优选的方案中，所述利格列汀二甲双胍组合物的制备方法还包括以下步骤：采用药学上可接受的载体或赋形剂将所述利格列汀二甲双胍组合物制备成片剂。

29、在进一步优选的方案中，所述片剂的制备方法包括以下步骤：将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣水溶液，取步骤s2中包含二甲双胍缓释层和利格列汀速释层的组合物作为片芯，采用包衣机进行包衣，使所述片芯被胃溶型薄膜包衣包裹，得到利格列汀二甲双胍片剂。

30、在更进一步优选的实施方案中，所述包衣水溶液的质量浓度为8％～20％。

31、在更进一步优选的实施方案中，所述包衣水溶液的质量浓度为15％。

32、在更进一步优选的实施方案中，控制所述胃溶型薄膜包衣的质量占所述利格列汀二甲双胍片剂的质量比为1％～5％。

33、在更进一步优选的实施方案中，控制所述胃溶型薄膜包衣的质量占所述利格列汀二甲双胍片剂的质量比为2％～3％。

34、与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：本发明制备得到的利格列汀二甲双胍组合物中二甲双胍能够在12小时内平稳缓释。二甲双胍水溶性较好，常规骨架缓释材料例如hpmc k15m、hpmc k100m、乙基纤维素等对二甲双胍的缓释效果有限，难以达到12小时内平稳缓释的效果，并且缓释效果越好的材料粘度越高，湿法制粒难度高，导致制剂中缓释材料用量受限；而本发明将盐酸二甲双胍制粒后再与稀释剂i混合，解决了因缓释材料(稀释剂i)粘度过高，难以以湿法制粒手段提高盐酸二甲双胍流动性的问题。并进一步对所有盐酸二甲双胍原料进行整粒，通过控制整粒后的粒径，使盐酸二甲双胍颗粒能与稀释剂i迅速混合均匀，且具备优良的流动性。为了解决利格列汀稳定性差容易产生杂质的问题，本发明中使用粉末直压方式，并且在利格列汀速释层添加了ph调节剂，在长期放置过程中，ph调节剂能最大限度的保持利格列汀的稳定性。将利格列汀以速释层的形式与二甲双胍缓释层压制成片，避免了现有技术中使用利格列汀作为包衣包裹二甲双胍缓释片芯带来的含量不均匀的技术难题。此外，本发明的制备方法工艺简单，常规设备即可满足生产要求；制备的片剂稳定性良好、原料药含量均匀，质量可控；生产效率高，适合工业化生产。