一种抗慢性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用

本发明属于生物医药，涉及一种慢性髓系白血病的新治疗策略，具体涉及一种抗慢性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用。

背景技术：

1、慢性髓系白血病(cml)是一种骨髓增生性疾病，由造血干细胞(hsc)中9号和22号染色体的互换易位引起。这导致异常激活的bcr-abl蛋白的表达，该蛋白负责调节细胞内信号传导蛋白的磷酸化、激活和失调，参与骨髓中前体细胞的存活和生长。虽然靶向bcr-abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂(tki)革命性地改变了慢性髓系白血病的治疗，但存在初始tki治疗患者和tki耐药患者中存在表达tki耐药的bcr-abl激酶突变体的白血病克隆。

2、许多研究已经证实，与药物耐药有关的因素包括关键信号转导途径的激活、细胞周期的改变、异常的表观遗传事件、造血微环境的异常以及代谢改变(参见braun tp,eideca,druker bj.response and resistance to bcr-abl1-targeted therapies.cancercell.2020apr 13；37(4):530-542.)。近年来的研究表明，代谢途径在慢性髓系白血病(cml)耐药过程中起着重要作用。其中，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)是一个关键的细胞信号通路，在正常细胞中调控细胞生长、代谢和增殖。然而，在cml中，mtor信号通路的异常激活与耐药性的发展密切相关。mtor的激活可以促进蛋白合成、细胞生长和代谢途径的改变，从而为癌细胞提供增长和存活所需的能量和营养物质。在cml中，mtor信号通路的激活被观察到与bcr-abl融合蛋白的表达和活性相关(参见mitchell r,hopcroft lem,baquerop,allan ek,hewit k,james d,hamilton g,mukhopadhyay a,o'prey j,hair a,melo jv,chan e,ryan km,maguer-satta v,druker bj,clark re,mitra s,herzyk p,nicolinife,salomoni p,shanks e,calabretta b,holyoake tl,helgason gv.targeting bcr-abl-independent tki resistance in chronic myeloid leukemia by mtor andautophagy inhibition.j natl cancer inst.2018may 1；110(5):467-478.)。

3、总之，使用酪氨酸激酶抑制剂(tki)已大大延长了cml患者的预期寿命。然而，长期使用tki治疗以维持缓解通常与药物毒性和/或获得性耐药性相关，并且需要高昂的经济成本。另一方面，停药后有一半的患者很快复发。因此，根据tki耐药cml细胞的生物学特征，开发对其有效的新治疗策略非常重要。

4、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷脂酰肌醇激酶相关激酶(pikk)蛋白质家族成员。mtor进化上相对保守，可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成等生物过程，在细胞生长、凋亡、自噬及代谢等过程中发挥了极为重要的作用。mtor信号通路的激活可以促进cml细胞的增殖和生长。在cml中，bcr-abl融合蛋白的存在导致mtor信号通路的异常激活，进而促进白血病细胞的异常增殖。另一方面通过合成代谢途径的直接转录上调促进白血病细胞生长，包括核糖体生物合成、蛋白质翻译以及核苷酸和氨基酸代谢(choo ay,blenis j.notall substrates are treated equally:implications for mtor,rapamycin-resistanceand cancer therapy.cell cycle.2009；8(4):567–572.)。

5、西格列他钠(chiglitazar)是我国深圳微芯生物科技股份有限公司自主设计合成、并具有全新化学结构和全球知识产权保护的糖尿病治疗药物，具有pparα、pparδ和pparγ全激活作用，属于新一代胰岛素增敏剂，主要用于2型糖尿病的治疗(参见cheng hs,tanwr,low zs,marvalim c,lee jyh,tanns.exploration and development of pparmodulators in health and disease:an update of clinical evidence.int j molsci.2019oct 11；20(20):5055)。但是，ppar激动剂能否用于cml治疗、其与cml相关细胞株的作用机制尚不清楚。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种慢性髓系白血病的新治疗策略，具体涉及一种抗慢性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种抗慢性髓系白血病的联合用药物组合物，所述抗慢性髓系白血病的联合用药物组合物中的药用活性组分由ppar激动剂和酪氨酸激酶抑制剂组成；

4、所述酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合；

5、所述ppar激动剂选自西格列羧或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合。

6、本发明开发了一种新的慢性髓系白血病尤其是针对耐药型慢性髓系白血病的治疗策略，即是将伊马替尼(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)与西格列羧(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)进行联用，其中西格列羧(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)能够显著地提高伊马替尼(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)抗慢性髓系白血病的敏感性，从而提高治疗效果。

7、该联合用药物组合物在抗慢性髓系白血病时能够显著降低伊马替尼的用药剂量，提高用药安全性和用药成本，还具有比使用单一活性组分更显著地抑制慢性髓系白血病的效果，达到协同促进的效果。本发明为慢性髓系白血病的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

8、优选地，所述西格列羧在药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐中的任意一种。

9、优选地，所述西格列羧的异构体选自左旋体。

10、优选地，所述第二活性组分选自西格列他钠、西格列他钾或其左旋体。

11、优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。

12、本发明所涉及的联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。

13、优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。

14、优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。

15、优选地，所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述联合用药物组合物还含有药学上可接受的辅料。

16、优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

17、第二方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备预防、改善或治疗慢性髓系白血病的药物中的应用。

18、优选地，所述慢性髓系白血病为耐药型慢性髓系白血病。

19、优选地，所述慢性髓系白血病为耐酪氨酸激酶抑制剂慢性髓系白血病。

20、优选地，所述慢性髓系白血病为耐伊马替尼慢性髓系白血病。

21、第三方面，本发明提供ppar激动剂在制备预防、改善或治疗慢性髓系白血病的药物中的应用；

22、所述ppar激动剂选自西格列羧或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合。

23、第四方面，本发明提供ppar激动剂在制备提高酪氨酸激酶抑制剂抗慢性髓系白血病的敏感性的制剂中的应用；

24、所述酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合；

25、所述ppar激动剂选自西格列羧或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合。

26、第五方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备慢性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。

27、优选地，所述慢性髓系白血病细胞选自耐药型或非耐药型慢性髓系白血病细胞。

28、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制慢性髓系白血病细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究慢性髓系白血病细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备慢性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。

29、第六方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备慢性髓系白血病细胞凋亡促进剂中的应用。

30、优选地，所述慢性髓系白血病细胞选自耐药型或非耐药型慢性髓系白血病细胞。

31、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导慢性髓系白血病细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究慢性髓系白血病细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的凋亡促进剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备慢性髓系白血病细胞凋亡促进剂中的应用。

32、第七方面，本发明提供根据第一方面所述的联合用药物组合物在制备慢性髓系白血病细胞stat5表达抑制剂中的应用。

33、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制慢性髓系白血病细胞中stat5蛋白表达的效果，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域。

34、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

35、本发明开发了一种新的慢性髓系白血病尤其是针对耐药型慢性髓系白血病的治疗策略，即是将伊马替尼(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)与西格列羧(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)进行联用，其中西格列羧(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)能够显著地提高伊马替尼(或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形)抗慢性髓系白血病的敏感性，从而提高治疗效果。

36、该联合用药物组合物在抗慢性髓系白血病时能够显著降低伊马替尼的用药剂量，提高用药安全性和用药成本，还具有比使用单一活性组分更显著地抑制慢性髓系白血病的效果，达到协同促进的效果。本发明为慢性髓系白血病的改善或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。