一种抗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用

本发明属于生物医药，涉及一种急性髓系白血病的新的预防、缓解或治疗方式，具体涉及一种抗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用。

背景技术：

1、急性髓系白血病(aml)是一种异质性强的血液恶性肿瘤，表现为骨髓和血液中的异常髓系细胞快速增殖并干扰正常血细胞生长。尽管目前的一线治疗方案阿糖胞苷与蒽环霉素联合化疗能使大部分患者得到缓解，但是大多数aml患者会复发，预后仍然不容乐观。化疗失败的主要原因是aml患者对化疗产生耐药性。因此，迫切需要寻找新的aml治疗方案，延长患者的生存时间，提高患者的治愈率。

2、bcl-2抑制剂可特异靶向bcl-2并抑制其抗凋亡功能，从而介导肿瘤细胞的凋亡行使肿瘤细胞杀伤功能。已有的研究结果显示，抗凋亡bcl-2家族蛋白的过表达与aml产生化疗抗性及预后不良有着紧密的相关性。因此，通过靶向抑制抗凋亡bcl-2家族蛋白，降低细胞凋亡发生的阈值成为治疗aml的潜力方案。维奈托克(venetoclax，abt-199)是全球第一个针对蛋白-蛋白相互作用(ppi)的小分子抑制剂，是一种高效、有选择性和口服活性的小分子bcl-2抑制剂，其能够和bcl-2的疏水凹槽结合，破坏bcl-2分子与促凋亡蛋白(如bax)的相互作用。但abt-199的单一疗法的结果不佳，易出现耐药。因此，需要合理的组合疗法来提高abt-199在aml中的疗效。

3、西格列他钠(chiglitazar)是我国深圳微芯生物科技股份有限公司自主设计合成、并具有全新化学结构和全球知识产权保护的糖尿病治疗药物，具有pparα、pparδ和pparγ全激活作用，属于新一代胰岛素增敏剂，主要用于2型糖尿病的治疗。已有研究表明西格列他钠能够通过抑制aml细胞糖酵解水平进而抑制aml的发展进程。

4、组蛋白脱乙酰酶(hdacs)抑制剂可增加肿瘤细胞的敏感性，其中西达本胺(cs055)于2015年被fda批准治疗复发/难治性外周t细胞淋巴瘤。

5、现有技术中已公开的治疗急性髓系白血病的有效的药物联用策略还比较少，开发出更多的新的急性髓系白血病治疗策略是非常有意义的。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种急性髓系白血病的新的预防、缓解或治疗方式，具体提供一种抗急性髓系白血病的联合用药物组合物及其应用。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种抗急性髓系白血病的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物中的药用活性组分由bcl-2抑制剂、ppar激动剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂组成。

4、本发明开发了一种全新的药物联用方式，即将bcl-2抑制剂、ppar激动剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂三种药物进行联用作为抗急性髓系白血病的药物，本发明在aml细胞株中证明bcl-2抑制剂、ppar激动剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合使用可以协同抑制aml细胞增殖、诱导其发生凋亡、抑制aml细胞克隆形成，具有比单一疗法或两药联用更显著抑制aml细胞增殖、诱导aml细胞凋亡、抑制aml细胞克隆形成的作用。在动物实验中，还证明了三药联用能够协同抑制小鼠aml的成瘤进程。本发明为急性髓系白血病的预防、缓解或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。

5、在机制方面，本发明涉及的三种药物联用能够协同靶向抑制aml细胞中bcl-2家族蛋白(bcl-2、bcl-xl、mcl1)和hdacs(hdac1、hdac2、hdac3和hdac10)的表达水平，上调pparα的蛋白表达水平，最终抑制aml的发生发展进程。其抑制aml发生发展进程的作用机制示意图如图1所示。

6、优选地，所述bcl-2抑制剂选自维奈托克或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合。

7、优选地，所述ppar激动剂选自西格列羧或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合。

8、优选地，所述西格列羧在药学上可接受的盐选自碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐中的任意一种。

9、优选地，所述西格列羧的异构体选自左旋体。

10、优选地，所述ppar激动剂选自西格列他钠、西格列他钾或其左旋体。

11、优选地，所述组蛋白去乙酰酶抑制剂选自西达本胺或其在药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、代谢产物、晶型或无定形中的任意一种或至少两种的组合。

12、优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

13、优选地，本发明所述联合用药物组合物可单独给药也可以与辅料搭配做成适当的剂型进行给药，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、ph调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。

14、在本发明中，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或三种单独的单方制剂的组合。

15、优选地，所述联合用药物组合物为三种单独的单方制剂的组合，三种单独的单方制剂同时施用、依次施用或交叉施用。

16、在本发明中，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型。

17、第二方面，本发明提供根据第一方面所述的抗急性髓系白血病的联合用药物组合物在制备预防、缓解或治疗急性髓系白血病的药物中的应用。

18、第三方面，本发明提供根据第一方面所述的抗急性髓系白血病的联合用药物组合物在制备急性髓系白血病细胞的增殖抑制剂中的应用。

19、优选地，所述急性髓系白血病细胞包括kg-1α细胞和/或kasumi细胞。

20、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制急性髓系白血病细胞增殖的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究急性髓系白血病细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的增殖抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备急性髓系白血病细胞增殖抑制剂中的应用。

21、第四方面，本发明提供根据第一方面所述的抗急性髓系白血病的联合用药物组合物在制备急性髓系白血病细胞的凋亡促进剂中的应用。

22、优选地，所述急性髓系白血病细胞包括kg-1α细胞和/或kasumi细胞。

23、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地诱导急性髓系白血病细胞凋亡的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究急性髓系白血病细胞生长、凋亡和代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的凋亡促进剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备急性髓系白血病细胞凋亡促进剂中的应用。

24、第五方面，本发明提供根据第一方面所述的抗急性髓系白血病的联合用药物组合物在制备急性髓系白血病细胞的细胞克隆形成抑制剂中的应用。

25、优选地，所述急性髓系白血病细胞包括kg-1α细胞和/或kasumi细胞。

26、根据本发明的研究结果，所述联合用药物组合物具有显著地抑制急性髓系白血病细胞克隆形成的作用，因此，该结果表明所述联合用药物组合物可以作为一种体外实验用试剂用于科研领域，例如研究急性髓系白血病细胞的代谢机制或行为，筛选治疗药物等。本发明所要求保护的克隆形成抑制剂并不是用于消除病因或病灶，即是一种以非治疗为目的地在制备急性髓系白血病细胞克隆形成抑制剂中的应用。

27、第六方面，本发明提供一种预防、缓解或治疗急性髓系白血病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的第一方面所述的联合用药物组合物。

28、在本发明中，除非文中另有要求，词语“包括”应被理解为包括一个所述的步骤或组分、或一组步骤或组分，但不排除任何其它的步骤或组分、或一组步骤或组分。

29、术语“治疗”是指对受试者施用或应用一种治疗试剂，或在受试对象上施行一种步骤或模式，其目的为获得一种疾病或健康相关状况的治疗收益，例如本文中可有效改善急性髓系白血病的内在病理情况和临床表现。

30、术语“预防”意为任意程度地降低或完全抑制以实现预期结果。例如，与正常相比，活性或症状程度可以降低5％、10％、20％、30％、50％、75％、90％、99％或更多，或者此处涵盖的任一范围。

31、术语“有效量”意为有效产生理想预防、缓解或治疗效果的化合物的量。根据化合物、症状及其严重程度、被治疗哺乳动物的年龄，达到“有效”的本发明涉及的联合用药物组合物的量也会随之变化，但可由本领域普通技术人员根据其知识结合本发明公开内容惯常地确定用量。

32、术语“复方制剂”是指具有两种或两种以上活性药物成分制成的制剂，例如本发明中联合药物为复方制剂时，可代表其包含bcl-2抑制剂维奈托克、ppar激动剂西格列他钠和组蛋白去乙酰酶抑制剂西达本胺。

33、术语“单方制剂”是指具有单一活性药物成分制成的制剂，例如本发明中联合药物为单方制剂组合时，可代表其为分别含有bcl-2抑制剂维奈托克、ppar激动剂西格列他钠和组蛋白去乙酰酶抑制剂西达本胺的三种单独制剂的组合。

34、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

35、本发明开发了一种全新的药物联用方式，即将bcl-2抑制剂、ppar激动剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂三种药物进行联用作为抗急性髓系白血病的药物，本发明在aml细胞株中证明bcl-2抑制剂、ppar激动剂和组蛋白去乙酰酶抑制剂联合使用可以协同抑制aml细胞增殖、诱导其发生凋亡、抑制aml细胞克隆形成，具有比单一疗法或两药联用更显著抑制aml细胞增殖、诱导aml细胞凋亡、抑制aml细胞克隆形成的作用。在动物实验中，还证明了三药联用能够协同抑制小鼠aml的成瘤进程。本发明为急性髓系白血病的预防、缓解或治疗提供了有效的药物联用策略，具有十分显著的意义。