鼻用药物组合物、其制备方法及应用

本发明属于药物制剂领域，具体涉及鼻用药用组合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、肾上腺素是人体内自然产生的物质，可直接作用于肾上腺素能α、β受体，产生强烈快速而短暂的兴奋α和β型效应。临床主要用于心脏骤停、支气管哮喘、过敏反应等的紧急救治。

2、目前，上市的肾上腺素制剂主要有肾上腺素注射液和自注射的肾上腺素笔(如)。肾上腺素注射液须在医院由专业医护人员进行给药，许多患者由于没有第一时间得到有效治疗而延误病情，甚至导致死亡；而自注射的肾上腺素笔价格昂贵、患者依从性差。而且已有许多报告称，注射产品的暴露是高度可变的，取决于注射的位置(肌内或皮下)，以及其他因素。此外，注射液在制备过程中对于制备的设备及环境要求严格，制备工艺复杂、成本高。

3、专利cn110505873a公开了一种鼻内肾上腺素制剂，该专利采用十二烷基麦芽糖苷作为吸收促进剂促进药物的渗透，但该肾上腺素制剂存在稳定性问题，需要现配现用，且十二烷基麦芽糖苷的黏膜促渗能力有限，实际应用价值得到限制。

4、cn112153966a公开的一种肾上腺素喷雾制剂，该制剂的处方中使用了焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧化剂，焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠与一些其他严重的过敏反应有关。另外，亚硫酸氢钠可以直接与肾上腺素反应产生降解产物肾上腺素磺酸(esa)，导致肾上腺素的效力大大降低。食品和/或药物中与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐相关的化合物可能引起严重的过敏或哮喘反应。同时该制剂中含有乙醇和丙二醇，存在黏膜刺激性，降低了用药依从性。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种鼻用药物组合物、其制备方法及应用。

2、本发明解决其技术问题采用的技术方案是：

3、本文一方面提供一种鼻用药物组合物，包含肾上腺素或其药用盐和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯。

4、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物，其肾上腺素含量为约1～30mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物，其肾上腺素含量为约5～25mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物，其肾上腺素含量为约8～22mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物，其肾上腺素含量为约10～20mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物，其肾上腺素含量为约10mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物，其肾上腺素含量为约20mg/ml。

5、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中，所述肾上腺素的药用盐为盐酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。在一些实施方式中，所述肾上腺素药用盐是通过向药物组合物中加入相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸制备得到。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。

6、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约1～30mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约2～20mg/ml。在一些实施方式中，所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约2～10mg/ml。在一些实施方式中，所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约2.5～7.5mg/ml。

7、在一些实施方式中，所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约2.5mg/ml。

8、在一些实施方式中，所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约5mg/ml。

9、在一些实施方式中，所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯含量为约7.5mg/ml。

10、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯可促进鼻腔黏膜上皮细胞吸收，其作用机制包括细胞旁路和跨细胞转运双重机制，通过对细胞骨架中肌动蛋白组织的影响，从而打开紧密连接(细胞旁增强机制)，并且对细胞膜具有综合作用(跨细胞增强机制)；研究表明15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯在增强药物穿过黏膜运输的同时，对鼻黏膜无毒性作用，是一种有效且无毒的鼻腔吸收促进剂。

11、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物包含任选的一种或多种选自以下的药用辅料：稳定剂、金属离子螯合剂和ph调节剂。

12、在一些实施方式中，所述稳定剂为自环糊精或其衍生物中的一种或多种，优选地所述稳定剂为羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)。

13、在一些实施方式中，所述稳定剂的含量为约0～180mg/ml。

14、在一些实施方式中，所述稳定剂的含量为约60～150mg/ml。

15、在一些实施方式中，所述金属离子螯合剂选自乙二胺四乙酸或其盐中的一种或多种，优选地为乙二胺四乙酸二钠。

16、在一些实施方式中，所述金属离子螯合剂含量为约0～6mg/ml，在一些实施方式中，所述金属离子螯合剂含量为约0.5～4mg/ml，在一些实施方式中，所述金属离子螯合剂含量为约2～4mg/ml。

17、在一些实施方式中，所述ph调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合；

18、所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；

19、所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠或碳酸钠；并且所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。

20、在一些实施方式中，所述缓冲剂选自盐酸、柠檬酸和柠檬酸钠。

21、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物ph值为3～4。

22、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物进一步含有防腐剂。

23、在一些实施方式中，所述防腐剂选自乙醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、三氯叔丁基醇、对羟基苯甲酸甲酯、山梨酸钾和薄荷油中的一种或多种。

24、在一些实施方式中，所述防腐剂为苯扎氯铵。

25、在一些实施方式中，所述防腐剂的含量为约0～1mg/ml，优选约0～0.6mg/ml，更优选为约0.01～0.4mg/ml。

26、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，包含肾上腺素或其药用盐、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和水，以及羟丙基-β-环糊精、乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸盐缓冲剂和苯扎氯铵中的一种或多种。

27、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中，所述肾上腺素的药用盐为盐酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。在一些实施方式中，所述肾上腺素的药用盐是通过向药物组合物中加入相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸制备得到。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。

28、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中肾上腺素的含量为约8～22mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中肾上腺素含量为约10mg/ml。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中肾上腺素含量为约20mg/ml。

29、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的含量为约2～10mg/ml。在一些实施方式中，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的含量为约2.5～7.5mg/ml。

30、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中羟丙基-β-环糊精的含量为约60～150mg/ml。

31、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中乙二胺四乙酸二钠的含量为约0.5～4mg/ml。

32、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中乙二胺四乙酸二钠的含量为约2～4mg/ml。

33、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物中苯扎氯铵的含量为约0.01～0.4mg/ml。

34、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物的ph值为约3～4。

35、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

36、

37、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

38、

39、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

40、

41、

42、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

43、肾上腺素约10mg/ml；

44、

45、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

46、

47、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

48、

49、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

50、

51、本文另一方面提供一种鼻用药物组合物，所述药物组合物的组分及其用量为：

52、

53、在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物还进一步含有抗氧化剂。所述抗氧化剂选自羟基喹啉、硼酸、硼酸盐、抗坏血酸、苹果酸、乙酰半胱氨酸、柠檬酸中的一种或多种。在一些实施方式中，所述鼻用药物组合物还进一步包含等渗剂。在一些实施方式中，所述等渗剂是葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾或氯化钠。在一些实施方式中，所述等渗剂是氯化钠。

54、本文又一方面提供一种治疗过敏反应、过敏性休克、严重变态反应和/或支气管收缩的方法，包括鼻内施用本文的鼻用药物组合物。

55、本文又一方面提供本文鼻用药物组合物在制备用于治疗过敏反应，过敏性休克，严重变态反应和/或支气管收缩的药物中的应用。

56、在一些实施方式中，所述过敏反应是一种突然的、严重的、全身性的过敏反应，可涉及身体的各个部位，例如皮肤、呼吸道、胃肠道和心血管系统。症状包括以下一种或多种症状，通常在接触抗原后约1～15分钟内出现：激动、不安、潮红、心悸、感觉异常、瘙痒、耳部跳动、咳嗽、打喷嚏、荨麻疹、血管性水肿、由于喉头水肿或支气管痉挛引起的呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、抽搐、失禁、休克、反应迟钝和死亡。过敏反应可能包括心血管衰竭。

57、在一些实施方式中，所述过敏反应为i型过敏反应。在一些实施方式中，所述i型过敏反应选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、嗜曙红细胞增多、药物变态反应和食物变态反应。

58、在一些实施方式中，所述肾上腺素鼻用药物组合物为以肾上腺素计1～2mg/次施用。

59、本文又一方面提供所述鼻用药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

60、(1)肾上腺素储备液的制备：将肾上腺素加入酸性溶液中，搅拌至完全溶解，得到肾上腺素储备液；

61、(2)辅料稀释液的制备：将15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与稳定剂、金属离子螯合剂和防腐剂中的一种或多种溶于纯水中，搅拌直至完全溶解，添加ph调节剂，调节ph值至2～5，得到辅料稀释液；

62、(3)鼻用药物组合物的制备：合并步骤(1)得到的肾上腺素储备液和步骤(2)得到的辅料稀释液，搅拌均匀后添加ph调节剂，调节ph值至3～4，过滤即可。

63、在一些实施方式中，

64、步骤(1)中，所述酸性溶液选自盐酸溶液、酒石酸溶液或柠檬酸溶液，优选盐酸溶液，所述盐酸溶液中的hcl与肾上腺素的摩尔比为约1.0～1.2:1，优选为约1.1:1。

65、步骤(2)中，所述ph调节剂为柠檬酸和柠檬酸钠，调节ph值至约3～4；

66、步骤(3)中，所述ph调节剂为柠檬酸和柠檬酸钠，调节ph值至约3～4。

67、本文又一方面提供一种鼻用喷雾剂，包含本文所述鼻用药物组合物和装置；所述装置无金属部件与药液直接接触。

68、在一些实施方式中，所述装置为定量喷雾装置。

69、在一些实施方式中，所述定量喷雾装置为单剂量装置，所述单剂量装置的装量为100～200μl，每喷喷量为100～200μl。

70、在一些实施方式中，所述定量喷雾装置为单剂量装置，所述单剂量装置的装量为约110～150μl，每喷喷量为约100μl。

71、在一些实施方式中，所述定量喷雾装置为双剂量装置，所述双剂量装置的装量为200～500μl，每喷喷量为100～200μl。

72、在一些实施方式中，所述定量喷雾装置为双剂量装置，所述双剂量装置的装量为210～250μl，每喷喷量为约100μl。

73、在一些实施方式中，所述定量喷雾装置为多剂量装置；所述多剂量装置的装量为500～1000μl，每喷喷量为50～200μl。

74、在一些实施方式中，所述鼻用喷雾剂在40℃±2℃，相对湿度75％±5％下放置1个月，其中总的杂质含量小于0.5％。

75、在一些实施方式中，所述鼻用喷雾剂在40℃±2℃，相对湿度75％±5％下放置1个月，其中总的杂质含量小于0.4％。

76、在一些实施方式中，所述鼻用喷雾剂在40℃±2℃，相对湿度75％±5％下放置1个月，其中总的杂质含量小于0.3％。

77、在一些实施方式中，所述鼻用喷雾剂在40℃±2℃，相对湿度75％±5％下放置1个月，其中总的杂质含量小于0.2％。

78、本文又一方面提供前述一种鼻用喷雾剂的制备方法，制备前述鼻用药物组合物，随后装入装置中；所述装置无金属部件与药液直接接触。

79、有益效果

80、与现有技术相比，本发明具有以下特点：

81、(1)本发明使用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯促进肾上腺素的鼻黏膜吸收，给药17min可以达到肌注相类似的效果。

82、(2)目前现有上市产品均有报道在储存过程中出现溶液稳定性问题，本发明有效解决了肾上腺素稳定性差，易氧化、易消旋的问题，40℃±2℃，相对湿度75％±5％下放置3个月，和25℃±2℃，相对湿度60％±5％下放置6个月，肾上腺素鼻用喷雾剂中总杂质生成含量均小于现有专利公开的肾上腺素制剂。

83、(3)本发明有效避免了焦亚硫酸钠等抗氧剂的使用，避免了肾上腺素磺酸的生成以及潜在过敏反应的产生。

84、(4)本发明以喷雾剂的形式进行给药，解决了现有肾上腺素注射剂使用不便，患者用药不及时导致病情延误的问题，极大提高了患者的依从性，有望替代注射剂作为常备应急药品。

85、(5)本发明制备工艺简单，运输贮存要求低，降低了工业成本。