一种黄连素维生素C盐组合物、制备方法及其应用与流程

本发明属于药物研究，具体是涉及一种黄连素维生素c盐组合物、制备方法及其应用。

背景技术：

1、小檗碱，亦称黄连素，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。1826年m.-e.夏瓦利埃和g.佩尔坦从xanthoxylonclava树皮中首次获得。

2、近年来的药理研究发现，小檗碱盐酸盐除用于抗菌和消炎外，还具有改善心血管疾病和降血糖、降血脂等多种药理活性。但由于小檗碱结构上为强极性季铵碱，难以穿透肠道的亲酯脂性的屏障，加上其盐酸盐的水溶性很小，导致口服后在人体内吸收很差[余琛、张慧、潘俊芳等，健康志愿者口服盐酸小檗碱后尿液中代谢产物的检测和初步研究，中国临床药理学杂志，2000：(16)36-39。]。

3、专利文献cn 101323613 a公开了一种小檗碱加成物，该小檗碱的加成物作为前体药物提高了小檗碱药物在体内的血药浓度，从而提高小檗碱生物利用度。

4、专利文献us20220185807a1公开了一种黄连素抗坏血酸盐(名称：9，10-二甲氧基-5，6-二氢-[1，3]二氧杂环己烷[4，5-克]异喹啉[3，2-a]异喹啉-7-鎓.(r)-2-((s)-1，2二羟基乙基)-4-羟基-5-氧代-2，5-二氢呋喃-3-醇酯，分子量：367.14)，结构如下：

5、

6、但该文献对该盐的进一步应用没有进一步描述。

技术实现思路

1、本发明提供一种黄连素维生素c盐组合物，制剂，制备方法和应用。

2、一种黄连素维生素c盐组合物，包括黄连素维生素c盐，以及凝胶剂基底成分、ph调节剂、保湿剂、螯合剂、乳化剂、促渗剂、溶剂和其他添加剂中的一种或多种。

3、一种黄连素维生素c盐组合物，包括：黄连素维生素c盐、保湿剂、乳化剂和其他添加剂。

4、作为一种实施方案，所述黄连素维生素c盐组合物按照重量百分比计，包括：

5、

6、上述组合物可以制备凝胶剂。

7、另外一种可实施的方案，一种黄连素维生素c盐组合物，按照重量百分比计，包括：

8、

9、上述组合物可以用于制备乳液制剂等。

10、其特征在于，按照重量百分比计，包括：

11、另外一种可实施的方案，一种黄连素维生素c盐组合物，按照重量百分比计：

12、

13、上述组合物可以用于制备贴剂等。

14、所述黄连素维生素c盐为组合物的有效成分。作为优选，所述黄连素维生素c盐的重量百分比为5～20％。进一步的，所述黄连素维生素c盐的重量百分比为10～20％。

15、凝胶剂基底成分具有生物降解性、生物相容性、无毒性、抑菌、抗癌、降脂、增强免疫等多种生理功能。作为一种实施方式，所述凝胶剂基底成分选自壳聚糖、甲壳素、甲壳素衍生物、几丁糖、普鲁兰多糖、阿拉伯胶等其他高分子天然活性多糖中的一种或多种。作为进一步优选，所述凝胶剂为壳聚糖。作为优选，所述凝胶剂基底成分的重量百分比含量为0.5～5％；进一步为1～5％。更进一步为2～5％。

16、所述ph调节剂选自乳酸、柠檬酸、柠檬酸钠、琥珀酸、琥珀酸二钠、丙酸、丁酸、壬二酸等其他有机酸调节剂中的一种或多种。作为优选，所述ph调节剂的重量百分比含量为0.1～8％；更进一步，所述ph调节剂的重量百分比含量为0.5～8％；更进一步，所述ph调节剂的重量百分比含量为1～8％；再进一步，所述ph调节剂的重量百分比含量为2～8％。

17、所述保湿剂选自乳酸、甘油、透明质酸、尿素、鸸鹋油、麦卢卡油、橄榄油、甘氨酸、棕榈酸异丙酯等其他常见保湿剂中的一种或多种。作为优选，所述保湿剂的重量百分比含量为0.1～5％；更进一步，所述保湿剂的重量百分比含量为0.5～5％；更进一步，所述保湿剂的重量百分比含量为1～5％；再进一步，所述保湿剂的重量百分比含量为2～5％。作为具体的实施方案，当制备凝胶剂时，所述保湿剂选自乳酸、以及与甘油、透明质酸、尿素中的一种或多种。当制备乳液剂时，所述保湿剂选自鸸鹋油、麦卢卡油、橄榄油、棕榈酸异丙酯、甘氨酸中的一种或多种。

18、在某些情况下，所述ph调节剂和所述保湿剂可以选择同一种物质，即该物质，既可以实现对组合物ph的调整，有同时具有保湿的作用，此时，所述ph调节剂和所述保湿剂加入总量为0.1～8％(wt)；进一步为1～8％。

19、所述螯合剂起稳定作用，协同防腐、抗氧化作用。作为优选，所述螯合剂选自乙二胺四乙酸、三磷酸钠、六偏磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、三乙醇胺、二乙醇胺、聚丙烯酸钠盐等其他常见螯合剂中的一种或多种。作为优选，所述螯合剂的重量百分比含量为0.5-5％；作为进一步优选，所述螯合剂的重量百分比含量为0.5-4％；进一步的所述螯合剂的重量百分比含量为0.5-3％。

20、作为优选，所述乳化剂选自tween 80、硬脂醇聚醚-6、甘油硬脂酸酯、二十二醇、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、花生醇、丙烯酸羟乙酯、甘油、山梨糖酸、聚山梨酯20等常见乳化剂中的一种或多种。作为优选，所述乳化剂的重量百分比含量为0.1-5％；进一步为1～5％。作为具体的实施方案，制备凝胶剂时，优选的乳化剂选自tween 80、硬脂醇聚醚-6、甘油硬脂酸酯、二十二醇、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、花生醇、丙烯酸羟乙酯、甘油中的一种或多种；制备乳液剂时，所述优选的乳化剂选自山梨糖酸、聚山梨酯20中的一种或者两种的混合。

21、作为优选，所述促渗剂选自月桂氮酮、环己六醇、异山梨醇二甲醚、四氢胡椒碱、n-正烷基苯并异噻酮唑酮、丙二醇、尿素、乙醇、苯扎氯铵、聚山梨酯80等常见促渗剂中的一种或多种。作为优选，所述促渗剂的重量百分比为0.1-5％。

22、在某些场合下，所述乳化剂或所述促渗剂中某些组份，既可以起到乳化作用，同时也可以起到促渗作用，具有多种综合性效能。

23、作为优选，所述溶剂为水、乙醇、甘油中的一种或多种。同样的，某些溶剂，在作为溶剂的同时，也可以做到保湿、促渗、乳化、ph调节等作用。

24、作为优选，所述其他添加剂包括防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、增稠剂、着色剂、粘合剂中的一种或多种。所述防腐剂包括丙二醇、苯甲酸、山梨酸、尼泊金酯类、脱氢乙酸和其对应的盐类等。所述抗氧化剂包括磷脂络合类黄酮(卵磷脂)、含黄酮类提取物(芍药叶提取物或金盏花提取物)或者维生素c、羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠中的一种或多种。所述增溶剂选自菊粉月桂基氨基甲酸酯等；所述增稠剂包括甘油等。制备乳液剂时，所述其他添加剂包括防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、增稠剂。进一步，所述防腐剂的重量百分比为0.3～5％；进一步为0.5～5％；更进一步为0.8～4％。进一步，所述抗氧化剂的重量百分比为1～15％。所述增溶剂或增稠剂的重量百分比为1～8％。

25、一种制剂，由上述任一项技术方案所述组合物制备得到。

26、作为优选，所述制剂为外涂膏剂。

27、进一步的，为外涂凝胶剂、乳液剂、或膏剂等。更进一步，可以用于人体皮肤外涂膏剂或凝胶剂、乳液剂。比如可以是人体脂肪堆积较为明显的腹部，腰部，背部，臀部，四肢皮肤等。

28、作为优选，所述制剂为内服水溶剂、膏剂、片剂、粉剂、胶囊剂等。

29、一种所述凝胶剂的制备方法，包括：将凝胶剂基底成分溶于溶剂中，加入螯合剂、乳化剂或促渗剂，再将黄连素维生素c盐、ph调节剂或保湿剂，加入剩余溶剂，搅拌，得到所述制剂。

30、一种上述任一项技术方案所述组合物在制备治疗或改善心血管疾病和降血糖、降血脂、降体重、降体脂中的一种或多种的药物中的应用。

31、一种上述任一项技术方案所述组合物在制备治疗或改善心血管疾病药物、降血糖药物、降血脂药物、降体重药物、降体脂药物中的应用。

32、一种上述任一项技术方案所述组合物在治疗或者改善心血管疾病、降血糖、降体重、降体脂中的应用。

33、上述组合物使用时，可以通过外涂、外部贴剂、内服的方式使用。

34、用于动物治疗或改善上述症状(改善心血管疾病和降血糖、降血脂、降体重、降体脂)时，外用(涂覆或者贴剂等)时，给药剂量可以为100mg/kg以上，进一步的，给药剂量为10mg/kg～1000mg/kg。口服时，给药剂量为50mg/kg/天以上，进一步的口服给药剂量为50mg/kg～500mg/kg/天。

35、用于人治疗或改善上述症状(改善心血管疾病和降血糖、降血脂、降体重、降体脂)时，外用(涂覆或者贴剂等)时，给药剂量可以为3mg/kg以上，进一步的，给药剂量为1mg/kg～30mg/kg。口服时，给药剂量为3mg/kg/天以上，进一步的口服给药剂量为1mg/kg～30mg/kg/天。

36、本发明的组合物具有降低血糖、血脂、血压，用于体外涂覆时，于脂肪处有效富集，减小脂肪体积。

37、本发明的组合物具有降低血糖、血脂、血压，以及降体重、降体脂的作用，用于体外涂覆时，可有效降低体重，同时于脂肪处有效富集，并可直接作用于腹部脂肪细胞，使脂肪细胞体积减小，发生白色脂肪褐色变化；用于口服时，同样可有效降低体重、体脂、血脂。

38、一种黄连素维生素c盐的应用，用于制备改善人或动物心血管疾病、降血糖、降血脂药物、降体重药物、降体脂药物中的应用。

39、一种黄连素维生素c盐属于单晶，空间群为p21(no.4)，晶胞参数为α＝90°,β＝94.3(3)°,γ＝90°，最小不对称单元中包含两种目标分子各2个，且相同分子空间构象不同，互相不具有对称性关系，每个晶胞中有两种目标分子各4个。

40、同时，实验结果表明，高脂模型小鼠在口服给药黄连素新盐的条件下，黄连素新盐可以帮助小鼠抵抗高脂饮食诱导的体重增长，有效降低体重，同时降低体脂，并且黄连素新盐从脂肪细胞水平直接参与肥胖发生的能量代谢，促使白色脂肪细胞体积变小。

41、另外，实验表明，肥胖猫在口服给药黄连素新盐的条件下，黄连素新盐可以降低肥胖猫的体重，且有一定剂量依赖性，高剂量的效果更加明显；同时，口服黄连素新盐能够有效降低肥胖猫的血脂。