Wnt5a抑制剂和/或β-catenin抑制剂在制备治疗眼底纤维化类疾病的药物中的应用的制作方法

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及wnt5a抑制剂和/或β-catenin抑制剂在制备治疗眼底纤维化类疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，amd)又称老年性黄斑变性，是影响眼部视网膜黄斑区的复杂疾病，它是发达国家导致老龄人群严重和永久性中心视力受损的主要原因。新生血管性amd(neovascular amd，namd)占amd相关视力丧失和失明的90％，主要特征是黄斑区存在脉络膜或视网膜新生血管、视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium，rpe)和感光细胞功能障碍，最终形成纤维性瘢痕。根据最近的流行病学报告，namd患者从诊断(基线)、12、24和60个月时的纤维化患病率分别为13％、32％、36％和56％。抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growthfactor，anti-vegf)的玻璃体腔内注射被广泛用作治疗namd的一线药物，以减少脉络膜或视网膜的新生血管，从而改善或维持namd患者的视力。然而，即使接受足够的anti-vegf治疗，仍有约1/3的患者因患视网膜下纤维化而对anti-vegf治疗不敏感，进而发展为不可逆的视力损害，且目前尚无有效的干预治疗措施。

2、目前大量文献支持在namd继发视网膜下纤维化中，rpe细胞的上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，emt)是促使最终纤维化病变的病理机制。rpe是一种高度极化的色素上皮细胞单层，位于视网膜光感受器的外段和脉络膜血管之间，发挥着维持视觉功能的重要作用。rpe的主要功能包括吸收通过晶状体聚焦在视网膜上的光能；在光感受器和脉络膜之间运输营养物质和离子；分泌对维持视网膜和脉络膜结构完整性至关重要的各种因子；促进光感受器外段的吞噬作用；以及维持血-视网膜屏障生理功能。rpe的emt使其失去细胞间粘附和细胞极性，进而发生间充质转化。这一过程导致多种异常细胞外基质(extracellular matrix，ecm)的沉积和纤维化的形成，严重影响视网膜黄斑区的结构和功能。

3、最近，已经明确了调控rpe细胞emt的几种信号转导途径，其中，wnt信号通路激活促使rpe细胞emt及纤维化。目前已知wnt信号通路有三种，即经典wnt/β-catenin通路以及两个非经典通路(wnt-平面细胞极性通路(wnt-planar cell polarity pathway，wnt-pcppathway)和wnt-钙离子通路(wnt-calcium pathway，wnt-ca2+pathway)。触发途径的特异性取决于wnt和frizzled(fzd)共受体的组合、细胞类型和细胞环境。其中经典wnt/β-catenin通路级联中的核心事件是受蛋白酶降解调控的转录共激活子β-catenin。在静息细胞中，即在无wnt蛋白情况下，细胞胞浆中的β-catenin由“降解复合物”磷酸化，保持在低水平。这导致phospho-β-catenin被蛋白酶体泛素化并降解。在经典wnt配体的存在下，wnt配体与fzd受体以及低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6相互作用，形成细胞表面的三聚体复合物，介导“降解复合物”被招募到质膜上，从而解除对β-catenin的降解。这导致β-catenin胞浆内积累并转位到细胞核中，进一步与tcf/lef核转录因子结合，启动经典wnt靶基因的特异性转录。短暂激活wnt通路有助于损伤组织修复，而持续激活与组织纤维化的发病机制相关。经典wnt/β-catenin通路的激活参与了多种组织纤维化和与衰老相关的疾病，包括肝纤维化，肺纤维化，肌肉纤维化，心脏纤维化，皮肤纤维化，肠道纤维化，气管纤维化，肾脏纤维化，腹膜纤维化等。在namd中，经典wnt/β-catenin通路介导的多种视网膜细胞的emt过程已被广泛报道可以促进视网膜下纤维化的发生。例如，受tgf-β2刺激的müller细胞明显上调了tgf-β-smad2/3信号通路和经典wnt信号通路，促进了视网膜下纤维化的发生。在人体原代rpe细胞中，过度激活的经典wnt信号与tgf-β/smad通路协同促进视网膜下纤维化疾病进展。在激光诱导的cnv小鼠的rpe细胞中也激活了wnt/β-catenin信号通路，促进了rpe细胞的增殖和emt。

4、非经典wnt5a配体在胚胎形态发生过程中调节pcp、细胞收敛伸展和上皮-间质相互作用方面发挥关键作用。wnt5a在调节癌细胞侵袭、转移、代谢和炎症中的作用使其成为肿瘤学领域的研究热点。此外，wnt5a被广泛认为是组织修复和再生的重要因子。例如，在某些情况下，wnt5a可促进组织再生(如结肠隐窝、骨软骨再生和软骨界面整合)和伤口愈合。然而，在其他情况下，wnt5a的上调被认为是加重各种组织纤维化和瘢痕形成的因素，例如在压力过载下导致的心脏纤维化、心肌梗死后的心肌纤维化、心房纤维化、由异常基因激活引起的瘢痕性瘢痕、特发性肺纤维化、肾纤维化和肝纤维化。jung woo han等人使用激光诱导小鼠cnv模型证明了wnt/β-catenin信号在rpe增殖和emt中的关键作用。同时观察到与对照组rpe相比，激光处理rpe中非经典wnt配体wnt5a表达显著上调。目前越来越多的证据表明非经典wnt配体wnt5a在不同组织中的emt和纤维化过程中具有重要作用。

5、目前针对namd继发视网膜下纤维化的治疗缺乏特异性，常常是通过一线疗法抗血管内皮生长因子(anti-vegf)药物注射非特异性手段进行处理，因此无法准确地干预纤维化的病理过程。且namd继发视网膜下纤维化的治疗效果并不稳定，一些患者可能对治疗反应较好，但另一些患者可能效果不佳或者出现治疗失败的情况。：当前无抗纤维化药物，现有治疗方法存在一定的治疗风险和并发症，如频繁的抗vegf注射治疗眼部并发症多，如出血、感染、视网膜脱离等。因此，当前现有的治疗技术在处理namd继发视网膜下纤维化时存在一些局限性，需要更加针对性和有效的治疗策略来提高治疗效果，并减少患者的不便和风险。

技术实现思路

1、本发明提供了wnt5a抑制剂和/或β-catenin抑制剂在制备治疗眼底纤维化类疾病的药物中的应用。

2、进一步地，wnt5a抑制剂为box5，box5的结构式为：

3、

4、进一步地，β-catenin抑制剂为fh535，fh535的结构式为：

5、

6、进一步地，眼底纤维化类疾病包括新生血管性年龄相关性黄斑变性、增殖性玻璃体视网膜疾病、增殖性糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、家族性渗出性视网膜病变、stargardt's病中的一种或多种。

7、进一步地，新生血管性年龄相关性黄斑变性包括脉络膜新生血管、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生中的一种或多种。

8、进一步地，药物还包括医药学上可接受的辅料。

9、进一步地，药物为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。

10、进一步地，药物的给药方式包括眼部给药、皮下注射、肌肉注射、口服中的一种。

11、进一步地，眼部给药包括玻璃体腔注射、视网膜下腔注射、球旁注射、球后注射、tenon囊注射、眼药水滴眼中的一种。

12、本发明又一较佳实施例提供了一种治疗眼底纤维化类疾病的药物，包括wnt5a抑制剂和/或β-catenin抑制剂。

13、技术效果

14、本发明提供的wnt5a抑制剂和/或β-catenin抑制剂在制备治疗眼底纤维化类疾病的药物中的应用，基于对wnt信号通路的特异性调控，通过干预wnt5a和β-catenin的相互作用，更精确地调节rpe细胞的emt过程，从而有效阻断视网膜下纤维化的发生；通过研究wnt信号通路在rpe细胞emt过程中的作用机制，本发明的应用提供了更深入的对namd继发视网膜下纤维化病理过程的理解，为开发更有效的治疗策略奠定了基础。本发明的应用会降低治疗风险和并发症的发生率，通过更为特异性的干预手段和更有效的治疗策略，降低患者接受治疗时可能发生的不良反应和并发症的风险。同时降低治疗成本，通过减少治疗频率和并发症的发生，以及提高治疗效果，从而降低患者和医疗系统的经济负担。

15、因此，本发明的应用更具特异性、更长效、更经济、更安全，并且深入理解了疾病机制，为治疗namd继发视网膜下纤维化提供了新的治疗途径和方法。

16、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。