负载碲纳米粒子的可溶解微针及其制备方法

本发明属于生物医药，具体涉及一种负载碲纳米粒子的可溶解微针及其制备方法。

背景技术：

1、随着纳米技术的飞速发展，纳米材料在生物医药领域的应用逐渐显示出其独特的优势。其中，碲纳米粒子因其独特的物理化学性质，如良好的生物相容性、高比表面积和优异的光热性能，在生物医药领域的应用前景广阔。特别是在疫苗递送、癌症治疗和生物成像等领域，碲纳米粒子展现出了巨大的潜力。

2、另一方面，可溶解微针技术作为一种新型的给药方式，通过微针阵列穿透皮肤角质层，形成微通道，以微创和精确控制将药物输送到真皮，将药物直接递送至皮肤深层组织，不会刺激与皮肤相关的神经末梢，不仅避免了传统注射给药带来的疼痛和交叉感染等问题，还有效避免了口服药物的首过效应和副作用以及口服药物反应窗口较窄、反应率较差等问题，具有多重优势。可溶解微针作为一种新型药物递送方法，打破了传统透皮制剂的局限性，局部治疗靶向性高从而可以在一定程度上减少给药频率和剂量，节约了资源。同时，可溶解微针具有使用方便、剂量准确、患者适应性好等优点，因此在生物医药领域受到了广泛关注。

3、然而，目前市面上的可溶解微针存在一定的局限性，在药物递送过程中存在药物释放不均匀、稳定性差等问题。如微针难以完全插入皮肤，限制了药物的透皮释放；微针机械性能较低、强度不足，导致其在插入皮肤过程中可能会产生针身断裂、引起感染的状况；亲脂性药物在微针中溶解性差，所以载药量通常较低；微针多采用固体材料制成，其溶解性较差；因此，优化可溶解微针结构用于给药系统、研发一种底部更薄，机械强度、光热性能更好的负载碲纳米粒子的可溶解微针，实现药物的高效、稳定递送，具有重要的理论意义和实际应用价值。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的第一个目的是提供一种底部更薄，机械强度更好的负载碲纳米粒子的可溶解微针，该可溶解微针还能提高药物的生物利用度，降低药物的副作用，有效解决了现有微针在药物递送过程中存在的如易引起感染、穿透效率低、药物递送效率较低等问题。

2、本发明的第二个目的是提供一种负载碲纳米粒子的可溶解微针的制备方法。

3、为此，本发明提供的第一个技术方案是这样的：

4、一种负载碲纳米粒子的可溶解微针，包括针身，以及针身上端的针尖，所述的针尖内填充有水溶性高分子聚合物和水溶性药物，所述的针身内填充有水溶性高分子聚合物和碲纳米粒子。

5、所述的水溶性药物可以根据具体疾病治疗需要选择所需的必要药物，比如盐酸吉西他滨、卡铂、盐酸阿糖胞苷、盐酸氮芥、盐酸米托蒽醌，包括但不限于以上举例的药物。

6、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针，所述的高分子聚合物为透明质酸、硫酸软骨素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚噁唑啉、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素、γ-聚谷氨酸和明胶中的一种或者几种。

7、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针，所述的水溶性高分子聚合物为透明质酸、硫酸软骨素和羧甲基壳聚糖中组合物。

8、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针，所述的碲纳米粒子通过下述方法制备：

9、称取牛血清白蛋白加入装有去离子水的锥形瓶中，使用磁力搅拌器持续搅拌，然后缓慢滴入na2teo3去离子水溶液，继续搅拌后慢慢滴入nabh4去离子水溶液，持续搅拌反应30min；然后将锥形瓶在室温中静置反应12h，得到深紫色碲纳米溶液；将溶液使用100kd透析袋透析48h，每4h换水一次，透析完成后将溶液透过0.22μm的针式滤膜去除较大的颗粒，-80℃条件下冷冻24h后在冷冻干燥机冻干得到蓬松黑色的固体，即为最终纯化后的碲纳米粒子，在-20℃避光保存。

10、进一步的，上述的碲纳米粒子制备方法，其特征在于，牛血清蛋白含量为2～6mg/ml，na2teo3去离子水溶液浓度为40～80mg/ml，nabh4去离子水溶液浓度为50～90mg/ml。

11、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针，所述的可溶解微针针身为四棱柱型，针尖为四棱锥型；或者针身为圆柱型；针尖为圆锥型；所述的针体高度为300～1500μm，微针底部直径为200～600μm；相邻两个针尖尖端间距为500～1500μm。

12、本发明提供的第二个技术方案是上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针的制备方法，依次包括下述步骤：

13、1)在微针阵列的母模结构上浇注聚二甲基硅氧烷，固化成型后脱模，得到与所述微针阵列的母模结构相反的阴模微针阵列模具；

14、2)将水溶性高分子聚合物混加入去离子水并搅拌2～24h，混合均匀得到针尖溶液；

15、3)将水溶性高分子聚合物和碲纳米粒子混合，加入去离子水并搅拌2～24h，混合均匀得到针身溶液；

16、4)将2)制备的针尖溶液加入到1)的阴模微针阵列模具中，并使溶液填满底衬部位的凹槽，使用真空干燥机抽真空，使针尖溶液进入微针模具的针尖部位，除去表面残余溶液，用烘箱或自然烘干；

17、5)将2)制备的针尖溶液加入到4)的阴模微针阵列模具中，并使溶液填满底衬部位的凹槽，使用真空干燥机抽真空，使针尖溶液进入微针模具的针尖部位，除去表面残余溶液，用烘箱或自然烘干，以浓缩针尖部位；

18、6)将3)制备的针身溶液加入到1)的阴模微针阵列模具中，并使溶液填满底衬部位的凹槽，使用真空干燥机抽真空，使针身溶液填满微针模具的针身部位和底衬，在室温条件下干燥，脱模后得到负载碲纳米粒子的可溶解微针。

19、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针的制备方法，步骤2)中所述的针尖溶液、3)中所述的针身溶液中水溶性高分子聚合物的质量百分含量均为20％～35％；步骤3)碲纳米粒子溶液的的浓度为50～800μg/ml。

20、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针的制备方法，4)中针尖溶液使用量为50～250μl，烘干条件是在20～50℃下烘干2～5h。

21、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针的制备方法，6)中针身溶液使用量为50～250μl，干燥时间为12h～24h。

22、进一步的，上述的负载碲纳米粒子的可溶解微针的制备方法，步骤1)中的阴模微针阵列模具制备出的单片方型微针阵列针数为10×10、15×15。

23、本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

24、1、本发明提供的技术方案在采用抽真空法在阴模微针阵列模具中填充针尖、针身溶液，并且将药物浓缩在微针的尖端，提高微针的力学性能和载药效率，碲纳米粒子与水溶性高分子聚合物结合制得的微针贴片生物相容性好、具有柔软的底衬的同时不影响其力学性能，机械强度为0.16～1n，能够穿透皮肤的机械强度，在贴合皮肤的同时能有效穿透皮肤递送药物。并且，制备工艺简单快速，有利于大批量生产。

25、2、本发明提供的技术方案制备底部轻薄的微针，可以更好地贴合人体皮肤，从而一定程度上解决因微针底部较厚所导致的在人体上穿刺率较低的问题，能有效提高微针的稳固性、穿刺率、药物利用率。