本发明属于中药，具体是涉及一种藿香正气药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、藿香正气水、口服液、片剂、软胶囊、滴丸等已广泛用于临床，是疗效确切的中药大品种。《中国药典》2020版收载了藿香正气水、口服液、滴丸和软胶囊，具有解表化湿，理气和中的作用，用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；或胃肠型感冒见上述证候者。上述产品虽然原料处方是相同一致的，但其提取溶剂和工艺却明显不同。不同提取溶剂和工艺所制备得到的藿香正气产品，其药效成分、药理作用和临床疗效应存在一定的差异，不同产品的适应人群(依从性)亦有差异。例如，藿香正气水中苍术、陈皮、厚朴(姜制)、白芷分别用60％乙醇渗漉提取，前三种各收集初漉液400ml，后一种收集初漉液500ml，备用；继续渗漉，收集续漉液，浓缩后并入初漉液中，再直接加入到藿香正气水的其他成分中形成藿香正气水。而藿香正气口服液中厚朴(姜制)用60％乙醇加热回流提取，苍术、陈皮、白芷加水蒸馏，收集蒸馏液和蒸馏后的水溶液，再经进一步处理加入到藿香正气口服液其他成分中形成藿香正气口服液。由此可见，在上述两个产品中，藿香正气水含有白芷、苍术和陈皮的脂溶性成分(醇提)，而藿香正气口服液中脂溶性成分则含量较少(水提)，如前者含有较多的欧前胡素和异欧前胡素(白芷香豆素)，后者则含有较少的欧前胡素和异欧前胡素，我们的实验结果显示两者相差约5-10倍。此外，藿香正气水中乙醇含量为40％-50％，乙醇对胃肠刺激大，服后常感不适，甚至会引起呕吐，依从性差，对乙醇过敏者、或老人、儿童，以及胃肠道溃疡等禁酒的患者也都不宜服用，使治疗对象范围受限；藿香正气口服液中不含乙醇，但含有大量的挥发油(如广藿香油、紫苏叶油、以及苍术、陈皮、白芷提取液中的挥发油成分等)，并使用了增溶剂吐温80，口感也不好，特别是对儿童(婴幼儿)依从性差。
2、上述藿香正气产品均为成人用药(成人药品)，尚无儿科(儿童)使用的藿香正气产品，其主要原因是藿香正气水、口服液口感差，依从性差，儿童难以接受，另外片剂、软胶囊、滴丸等固体制剂对于儿童(婴幼儿)来说使用不便。一般来说，儿科(儿童)首选的剂型为液体制剂(口服液、糖浆、合剂)，或混悬剂(干混悬剂)、散剂、颗粒(混悬颗粒)，临用时用水分散、混悬服用，但目前还没有藿香正气混悬剂(干混悬剂)、散剂、混悬颗粒上市。
3、申请人对藿香正气水和口服液中各步骤提取物进行口偿，发现厚朴(姜制)、白芷用60％乙醇回流提取，回收除去乙醇，苦麻涩味很重，主要来源于厚朴中厚朴酚与和厚朴酚、白芷中香豆素成分，此外，广藿香油和紫苏叶油辛辣刺激味重，导致本品口感差，患者体验不好，依从性差，特别是对儿童/婴幼儿难以接受。现有技术采用包合的方式来降低药物的苦味或者刺激性，从而提高药物依从性。挥发油用环糊精包合是最常规的处理方式，主要目的是增加挥发油的稳定性，避免挥发损失，以及降低药物的苦味或者刺激性。环糊精分为水溶性环糊精(羟丙基环糊精、磺酸基环糊精等)和水难溶性环糊精(如倍他环糊精)。
4、部分药物剂型需要增加挥发油等被包合的成分在水中的溶解度，这种情况下一般使用水溶性环糊精对挥发油等成分进行包合，因为水溶性环糊精包合物易溶于水。而倍他环糊精难溶于水，因此申请人认为，藿香正气液体制剂中挥发油等脂溶性成分用倍他环糊精包合一般难以获得理想的增溶效果，但部分颗粒剂中采用倍他环糊精包合挥发油，因为服用颗粒剂时加温热水且较多(每次约200ml)从而也能够使得包合物溶解；口服液一般为10ml，如果在口服液中采用倍他环糊精对挥发油等成分进行包合将导致包合物难以溶解。cn
5、117257883a为解决藿香正气口服液口感差的问题，采用水溶性环糊精包合广藿香油、紫苏叶油、挥发油，改善了口服液口感，本技术人进一步研究发现，水溶性环糊精(如羟丙基环糊精或磺酸基环糊精等)的确能包合助溶挥发油成分，使广藿香油、紫苏叶油、挥发油充分溶解在口服液中，但对其口感改善仍十分有限，尚不足以满足儿科(儿童)对藿香正气产品的口感需求。
6、同时，我们对藿香正气产品进行市场调研分析，多数人认为藿香正气水的疗效比藿香正气口服液更好，但其口感差，患者体验不好，依从性差。
技术实现思路
1、针对上述情况，本发明的目的是在不改变药典规定的原料药组成和用量比例的前提下，以中国药典记载的藿香正气水和藿香正气口服液的提取工艺为基础，提供一种不含乙醇和吐温、口感好的藿香正气药物制剂及其制备方法，特别是适合儿童(婴幼儿)服用，显著提高依从性，同时产品质量更稳定。
2、藿香正气药物含有大量的挥发油，且厚朴、白芷乙醇提取物中厚朴酚、和厚朴酚及白芷香豆素含量较高，苦麻涩味重，口感差，不宜制成口服液体制剂(如口服液、糖浆剂、合剂等)，也不应采用水溶性环糊精包合(其会增加挥发油等脂溶性成分在水中的溶解度，并不能很好地解决口感差的难题)。本发明应用水难溶性包合物倍他环糊精同时包合厚朴(或厚朴和白芷)的乙醇提取物及挥发油，包合物难溶于水(降低厚朴、白芷苦麻涩味成分和挥发油辛辣刺激成分在水中的溶解度及浓度)，制成口服固体制剂，优选为干混悬剂、散剂、混悬颗粒，临用时加水分散或混悬服用，特别适合儿童(婴幼儿)服用，很好地解决了藿香正气水和口服液口感差的难题，填补藿香正气干混悬剂、散剂和混悬颗粒等市场空白。
3、为了达到上述目的，本发明提供了一种藿香正气药物制剂的制备方法，包括以下步骤:
4、(1)准备原料药，原料药包括：苍术、陈皮、白芷、厚朴、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、广藿香油、紫苏叶油；
5、(2)对原料药进行提取，包括：
6、以醇溶液为溶剂提取厚朴得到厚朴提取液；
7、以溶剂分别或者合并提取苍术、陈皮、白芷得到分别的提取液或者合并的提取液；
8、以溶剂提取茯苓、大腹皮、生半夏得到提取液；
9、(3)对提取液进行处理，包括：
10、对厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油采用倍他环糊精分别或者一起进行包合得到包合物；
11、将白芷提取液进行包合得到包合物，且将苍术、陈皮分别的提取液与茯苓、大腹皮、生半夏的提取液、所述甘草浸膏制成浸膏；或者对苍术、陈皮、白芷合并的提取液采用倍他环糊精进行包合得到包合物，并将茯苓、大腹皮、生半夏的提取液与所述甘草浸膏制成浸膏；
12、(4)将步骤(3)得到的包合物与浸膏混合。
13、在步骤(2)中，对各原料药进行提取时并没有顺序的限制，在步骤(3)中，对于提取液的包合以及制备浸膏也没有顺序的限制。如果在进行包合时，将多种提取液进行合并后包合，则可调整工艺中各成分包合的顺序，最终达到厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油等都被包合，除此之外，如果白芷进行了单独的提取，也可以进行包合或者与其他被包合的成分合并包合。
14、《中国药典》2020版收载了藿香正气水、口服液采用的原料药配方与上述步骤(1)相同，本发明提供的藿香正气药物制剂的制备方法适用于与《中国药典》2020版记载的相应配方，除此之外，增加其他原料药也是本发明方法可接受的，因为本发明的主要目的是针对藿香正气产品有效成分中的苦味、刺激性成分进行特殊的处理从而提高产品依从性，使得产品适于儿童(婴幼儿)服用。对于原料药的配比，可以根据《中国药典》2020版进行配料，也可以在此基础上进行调整。
15、本发明以醇溶液为溶剂提取厚朴得到厚朴提取液，该醇溶液，是指乙醇-水溶液。
16、苍术、陈皮、白芷的提取溶剂既可以是水，也可以是醇溶液，除此之外，现有技术中记载的其他提取溶剂也是可被接受的。采用水为溶剂和醇溶液为溶剂时提取的有效成分是不同的，正如背景技术中提到了不同溶剂得到的提取物中脂溶性成分和水溶性成分具有显著的差异，因此后续的工艺如步骤(3)将因为提取溶剂和方法的不同而具有差异。以溶剂分别提取苍术、陈皮、白芷得到分别的提取液，是指以溶剂提取苍术得到苍术提取液，以溶剂提取陈皮得到陈皮提取液，以溶剂提取白芷得到白芷提取液，通过三次分别的提取获得三种原料药的提取液。以溶剂合并提取苍术、陈皮、白芷得到合并的提取液，是指将苍术、陈皮、白芷三种原料药混合在一起，采用溶剂一起进行提取，得到的提取液中合并了苍术、陈皮、白芷的有效成分。
17、以溶剂提取茯苓、大腹皮、生半夏得到提取液，是指：以溶剂提取茯苓得到茯苓提取液，以溶剂提取大腹皮得到大腹皮提取液，以溶剂提取生半夏得到生半夏提取液，通过三次分别的提取获得三种原料药的提取液；或者以溶剂对茯苓、大腹皮、生半夏的混合原料进行提取，现有技术中对茯苓、大腹皮、生半夏的提取方式较多，目前对三种原料采用不同的工艺条件分别提取更有利于获得各原料中的有效成分。
18、对厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油采用倍他环糊精分别或者一起进行包合，是指既可以采用倍他环糊精分别对厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油进行包合，得到的包合物混合用于藿香正气产品，也可以采用倍他环糊精对厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油中的两种进行包合，其余一种单独包合，还可以采用倍他环糊精将厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油一起进行包合。
19、单独提取白芷时能够获得白芷提取液，则可将白芷提取液进行包合得到包合物，白芷提取液与厚朴提取液、广藿香油、紫苏叶油都是被包合的对象，因此可以分别或者一起进行包合，在本方法中并没有被限制。单独提取苍术、陈皮时能够获得苍术、陈皮分别的提取液，从而可将其与茯苓、大腹皮、生半夏的提取液、所述甘草浸膏制成浸膏。
20、将苍术、陈皮、白芷合并提取时得到的是苍术、陈皮、白芷合并的提取液，无法获得单独的白芷提取液，因此对苍术、陈皮、白芷合并的提取液采用倍他环糊精进行包合得到包合物，并将茯苓、大腹皮、生半夏的提取液与所述甘草浸膏制成浸膏。
21、将原料药的有效成分制成浸膏或者包合物后，进行混合即可得到藿香正气药物制剂，进一步的可对该制剂进行深加工从而制成不同的剂型。
22、包合物与被包合物的包合过程属于药物制剂中的常规操作。包合具体方法可选择：饱和水溶液法、胶体磨法、超声法等。参考文献详见：1、李海亮等，2种方法制备4种中药挥发油β-环糊精包合物的规律性探索，中国中药杂志，2012，37(7)：908-912；2、刘莉莉等，胶体磨法包合紫苏叶和荆芥混合挥发油的工艺研究，世界科学技术-中医药现代化，2016，18(4)：632-639；3、傅亮等，四逆泡腾片中挥发油提取及包合工艺，中国实验方剂学杂志，2012，18(4)：5-9；4、顾思浩等，加味苓桂术甘汤中挥发性成分β-环糊精包合工艺的优化，中成药，2019，41(9)：2039-2043。
23、在上述藿香正气药物制剂的制备方法的基础上，本发明进一步的提供了更加便于工业应用的方案一：
24、步骤(2)以溶剂分别提取苍术、陈皮、白芷，其中，白芷的提取方法是：用醇溶液作溶剂提取白芷得到所述白芷提取液；苍术、陈皮的提取方法是：用醇溶液作溶剂分别提取苍术和陈皮得到苍术提取液、陈皮提取液，或用醇溶液作溶剂分别提取苍术和陈皮得到苍术提取液、陈皮提取液，合并回收除去乙醇，浓缩成清膏。苍术提取液、陈皮提取液可以直接参与后续制作浸膏的工艺，也可以将其制成清膏后再参与后续制作浸膏的工艺。
25、步骤(3)对所述厚朴提取液和所述白芷提取液分别或合并采用倍他环糊精进行包合，方法是：向厚朴提取液和白芷提取液中加入倍他环糊精，回收除去乙醇，包合、过滤，得到包合物①和滤液①；或者厚朴提取液和白芷提取液回收除去乙醇，加入倍他环糊精，包合、过滤，得到包合物①和滤液①。对厚朴提取液、白芷提取液包合的方法有两种，一种是先加入倍他环糊精，再回收除去乙醇，另一种是先回收除去乙醇，再加入倍他环糊精，第一种方法更有利于倍他环糊精的包合。
26、步骤(3)所述浸膏的制备方法是：所述滤液①以及茯苓、大腹皮、生半夏的提取液合并，浓缩，加入所述甘草浸膏，加乙醇溶液从而通过醇沉除去沉淀物，加入所述苍术提取液、陈皮提取液，回收乙醇，浓缩，干燥，得浸膏；或所述滤液①以及茯苓、大腹皮、生半夏的提取液合并，浓缩，加入所述甘草浸膏，加入所述清膏，浓缩，干燥，得浸膏。
27、所述广藿香油、紫苏叶油合并后再包合，得到包合物②。
28、所述包合物①、包合物②和所述浸膏粉碎、混合，加入药学上能接受的辅料制成制剂。
29、优选的，所述厚朴提取液和所述白芷提取液中加入的倍他环糊精比例为：以制备所述厚朴提取液和制备所述白芷提取液所使用的生药重量计量比例，厚朴生药与倍他环糊精的重量比为10：(0.5-5)，白芷生药与倍他环糊精的重量比为10：(0.5-5)。
30、在上述藿香正气药物制剂的制备方法的基础上，本发明进一步的提供了更加便于工业应用的方案二：
31、步骤(2)以溶剂合并提取苍术、陈皮、白芷，方法是：所述白芷、苍术、陈皮合并后加水蒸馏，收集挥发油和/或蒸馏液，且蒸馏后的水溶液滤过，收集滤液②。在加水蒸馏的过程中，蒸馏物是挥发油和/或蒸馏液，其含有较多挥发性成分从而在后续工艺进行包合，而剩余的水和白芷、苍术、陈皮药渣的混合物进行滤过从而除去药渣，在蒸馏过程中水溶液中也有部分水溶性成分，因此作为滤液收集使用，在后续工艺中可以制成浸膏。
32、步骤(3)对所述厚朴提取液采用倍他环糊精进行(单独)包合的方法是：向厚朴提取液中加入倍他环糊精，回收除去乙醇，包合、过滤，得到包合物③和滤液③；或者厚朴提取液回收除去乙醇，加入倍他环糊精，包合、过滤，得到包合物③和滤液③。对厚朴提取液包合的方法有两种，一种是先加入倍他环糊精，再回收除去乙醇，另一种是先回收除去乙醇，再加入倍他环糊精，第一种方法更有利于倍他环糊精的包合。
33、所述滤液②、滤液③以及茯苓、大腹皮、生半夏的提取液合并，浓缩，加入所述甘草浸膏，浓缩，干燥，得浸膏；或所述滤液②、滤液③以及茯苓、大腹皮、生半夏的提取液合并，浓缩，加入所述甘草浸膏，加乙醇溶液从而通过醇沉除去沉淀物，回收乙醇后再浓缩，干燥，得浸膏。
34、所述广藿香油、紫苏叶油与提取白芷、苍术、陈皮时收集的挥发油和/或蒸馏液合并后再包合，得到包合物④。
35、所述包合物③、包合物④和所述浸膏粉碎、混合，加入药学上能接受的辅料制成制剂。
36、优选的，所述厚朴提取液中加入的倍他环糊精比例为：以制备所述厚朴提取液所使用的生药重量计量比例，厚朴生药与倍他环糊精的重量比为10：(0.5-5)。
37、方案一、方案二均将厚朴提取液(或者厚朴提取液、白芷提取液)采用倍他环糊精进行包合，改善其醇提物对于藿香正气产品的口感的不良影响。优选将厚朴提取液(或者厚朴提取液、白芷提取液)与配方中的挥发油成分(广藿香油、紫苏叶油)进行分别的包合，有利于控制包合产物的性能，更大程度上降低提取液或者挥发油对于藿香正气产品的口感的不良影响。
38、在方案一、方案二中，可选的，提取白芷、厚朴、苍术、陈皮中的任意一种或者几种时使用的所述醇溶液是乙醇体积分数为50％-80％的乙醇溶液。
39、在方案一、方案二中，可选的，为了醇沉而加入的所述乙醇溶液是体积分数为80％～95％的乙醇溶液，乙醇溶液加入量是被醇沉物(清膏)的2-3倍体积。
40、在方案一、方案二中，可选的，步骤(2)中所述以溶剂分别提取茯苓、大腹皮、生半夏得到分别的提取液，方法是：茯苓、大腹皮、生半夏以水为溶剂进行提取，茯苓的提取方法是：茯苓加水煮沸后于80℃温浸，滤过，收集滤液；大腹皮的提取方法是：大腹皮加水煎煮，滤过，收集滤液；生半夏的提取方法是：生半夏用水泡至透心后，另加生半夏重量8％-10％的干姜，加水煎煮，滤过，收集滤液。
41、在方案一、方案二中，可选的，所述药学上能接受的辅料包括填充剂、矫味剂、助悬剂、助流剂等中的至少一种；优选的，所述药学上能接受的辅料是填充剂、矫味剂和助悬剂，藿香正气药物制剂为混悬剂；或者所述药学上能接受的辅料是填充剂、矫味剂和助流剂，藿香正气药物制剂为散剂；或者所述药学上能接受的辅料是填充剂、矫味剂，藿香正气药物制剂为混悬颗粒剂。
42、可选的，在不改变药典规定的原料药组成和用量比例的前提下，以中国药典记载的藿香正气水和藿香正气口服液的提取工艺为基础包括：在方案一、方案二中，所述原料药的组成为：苍术160g、陈皮160g、厚朴(姜制)160g、白芷240g、茯苓240g、大腹皮240g、生半夏160g、甘草浸膏20g、广藿香油1.6ml、紫苏叶油0.8ml。
43、优选的，所述广藿香油、紫苏叶油合并包合时，广藿香油、紫苏叶油的总体积与包合广藿香油、紫苏叶油的倍他环糊精质量的比例是2.4ml:15-40g；
44、优选的，所述广藿香油、紫苏叶油与提取白芷、苍术、陈皮时收集的挥发油和/或蒸馏液合并得到合并液体后再包合时，广藿香油、紫苏叶油的总体积与包合所述合并液体的倍他环糊精质量的比例是2.4ml:20-80g。
45、在方案一、方案二中，可选的，无论是水作为溶剂还是醇作为溶剂，均可以采用一次提取获取提取液并加以利用，也可以采用两次或者多次提取获取提取液，提取液合并后加以利用。
46、在方案一、方案二中，可选的，包合物与浸膏粉碎后混合后加入辅料，加入辅料后过筛(100目或者120目)可以制成散剂，加入辅料后制粒可以制成颗粒剂或者混悬剂。
47、根据不同口服药物制剂的实际情况和需要，还可以使用崩解剂、润湿剂、着色剂、增稠剂等。
48、本发明所述的药学上可以接受的辅料，根据制药工业需要，包括但不限于填充剂：可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖等中的一种或几种；崩解剂：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或几种；助悬剂：卡波姆、黄原胶、西黄蓍胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、pvp等中的一种或几种；润滑剂/助流剂：微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁等中的一种或几种；矫味剂：三氯蔗糖、甜菊素、阿斯巴甜、水蜜桃香精、草霉香精、柠檬香精等中的一种或几种；润湿剂：泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇等中的一种或几种；着色剂：焦糖色素等；增稠剂：果胶等。
49、采用上述藿香正气药物制剂的制备方法，可制备得到混悬剂、散剂或者颗粒剂，这些制剂都是口服固体制剂，临用时用水分散混悬，更有利于儿童(婴幼儿)服用。除此之外，也可以制备成片剂、胶囊、丸剂等，便于少年或者成年人服用。在本发明中未进行特别说明的混悬剂包括液体混悬剂和干混悬剂。液体混悬剂是将有效成分混悬在溶剂中的制剂，干混悬剂是制成颗粒且含有助悬剂的固体制剂，服用时加水混悬即可口服，混悬颗粒剂是指制成颗粒，服用时加水混悬即可口服。
50、采用上述藿香正气药物制剂的制备方法得到的混悬剂、散剂或者颗粒剂，可用于制备防治外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，或胃肠型感冒的药物。
51、与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
52、本发明应用倍他环糊精同时包合厚朴(或厚朴和白芷)乙醇提取物和挥发油，包合物难溶于水，制成口服固体制剂，临用时加水分散或混悬服用，一是显著降低了本品中厚朴、白芷的苦麻涩味和挥发油的辛辣刺激味，显著改善了口感，二是包合物提高了挥发油等成分的稳定性，三是本品制备成口服固体制剂，避免使用助溶剂吐温80和乙醇等。
53、本发明所述的藿香正气药物制剂具有《中国药典》2020版收载的藿香正水和口服液的功效，解表化湿，理气和中，用于外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，症见头痛昏重、胸膈痞闷、脘腹胀痛、呕吐泄泻；或胃肠型感冒见上述证候者。即具有在制备防治外感风寒、内伤湿滞或夏伤暑湿所致的感冒，或胃肠型感冒的药物中的用途。
54、综上，本发明提供一种不含吐温和乙醇、口感好的藿香正气口服固体制剂及其制备方法，特别是适合儿童(婴幼儿)服用，显著提高依从性，同时产品质量更加稳定。