一种改善非酒精性脂肪性肝病的组合物及其应用的制作方法

本发明涉及生物，更具体的说是涉及一种改善非酒精性脂肪性肝病的组合物及其应用。

背景技术：

1、肝脏是脂肪代谢的重要场所，在脂肪的消化、吸收、分解、合成及运输等过程中，均起着重要作用。肝脏从血液中摄取游离脂肪酸，合成甘油三酯；随后再以极低密度脂蛋白的形式，将甘油三酯转运出肝脏。肝细胞内多余的脂质主要以脂滴的形式存在。在某些病理情况下，肝细胞合成甘油三酯的能力增加，或转运甘油三酯入血的能力减退，肝细胞内就会堆积大量脂滴，从而形成肝细胞脂肪变。脂肪肝时，肝脏内异常积累的脂质主要是中性脂肪（甘油三酯），其他脂类成分也会相应增加。代谢类脂肪性肝病患者的肝脏炎症程度通常较轻，肝病进展较慢。这些患者在出现血清转氨酶升高前，通常先出现血压、血脂、血糖和尿酸升高；在发生肝硬化前，通常已发生动脉粥样硬化性心脑血管疾病。

2、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，nafld）是肥胖和代谢综合征累及肝脏的表现。代谢综合症的出现往往提示患者可能从单纯性脂肪肝阶段发展为脂肪性肝炎。而糖尿病的出现，则意味着这些患者的肝病进展快，肝硬化和肝癌的发病风险增加；非酒精性脂肪性肝病包括一系列与肝脏有关的病症，其第一阶段的特征是简单的脂肪变性，这种肝脏状况可以进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎（nash）。脂肪变性发展到nash后，可出现纤维化、肝硬化以及潜在的肝癌。

3、非酒精性脂肪性肝病是一种除酒精外的、与胰岛素抵抗密切相关的代谢应激性肝损伤，其中胰岛素抵抗是造成nafld的主要原因，并且肝脏损伤后，肝细胞会释放大量的alt和ast进入血液中。因此，检测血清中alt和ast的含量是评价肝功能的重要指标。alt主要存在于肝脏的胞浆中，alt升高反映了肝细胞膜的损伤；ast主要分布在肝细胞浆和肝细胞线粒体中，它的升高提示肝细胞的细胞器已受到损伤。机体肝损伤时会造成糖原的合成受到影响，从而导致体内血糖平衡的失调，并且过量高糖高脂食物的摄入会造成肝脏中的脂质代谢、氨基酸代谢和糖代谢紊乱。脂质代谢紊乱导致肝脏中tc、tg以及脂质积累增加，从而升高tc、tg水平。而lep和adp可调节能量的摄入、消耗以及代谢，防止脂质在肝脏组织的过度积累。其中lep还可以通过抑制硬脂酰辅酶a去饱和酶活性，改善nafld的胰岛素抵抗。adp不仅是炎症反应的调节剂，还可以通过增加肝脏脂肪的氧化和葡萄糖的代谢在nafld中起到降脂保肝的作用。脂质氧化终产物mda在体外影响线粒体呼吸链复合物及线粒体内关键酶活性，是膜脂过氧化最重要的产物之一，它的含量反应着机体脂质过氧化程度和自由基水平。sod通过消除自由基和活性氧以免引发脂质过氧化，分解过氧化物，阻断过氧化链，除去起催化作用的金属离子，从而起到机体的抗氧化作用。

4、目前，国内外尚无针对脂肪肝的特效药，治疗仍以改善生活方式为主。市面上的一些组合主要是解酒护肝相关功效，对肝脏脂肪沉积、减少内脏脂肪的干预较少。植物提取物人体利用度较低，水飞蓟宾具有保护肝脏、降血脂、保护心肌、抗炎、抗过敏、抗肝纤维化、保护脑组织、抗血小板聚集、改善皮肤延缓衰老、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节等多种药理作用。但水飞蓟宾微溶于水，在水中的溶解速度慢，且水飞蓟宾为脂不溶性药物，水飞蓟宾仅被胃肠道吸收20-50%，水飞蓟宾的绝对口服生物利用度为0.95%，严重影响了临床应用。

5、因此，提供一种改善非酒精性脂肪性肝病的组合物及其应用是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种改善非酒精性脂肪性肝病的组合物及其应用。

2、本发明所述的组合物使用自主研发的水飞蓟素纳米脂质体原料，能够提升水飞蓟提取物的生物利用度，同时复合朝鲜蓟提取物、岩藻黄质、肌醇、胆碱、叶酸、vb12，使用水飞蓟提取物、岩藻黄质、胆碱从减少脂质合成，促进脂质转运，减少胆固醇合成三个维度深层解决常见的肝脏脂质沉积问题；通过胆碱、vb12、叶酸的搭配、协同作用达到降低血液同型半胱氨酸水平，保护周身血管，降低血脂异常风险；本发明的组合物通过肝细胞养护、深度降脂、清除自由基和抗氧化的效果，来达到肝脏的养护效果。

3、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

4、一种改善非酒精性脂肪性肝病的组合物，按重量份计，含有以下组分：水飞蓟素纳米脂质体12-25份、朝鲜蓟提取物3-10份、岩藻黄质0.05-0.15份、肌醇5-10份、胆碱5-15份、叶酸0.005-0.015份、vb12 0.1-0.3份。

5、进一步，所述水飞蓟素纳米脂质体的制备方法如下：

6、s1.原料称取：水飞蓟提取物35g、大豆卵磷脂25g、蛋黄卵磷脂5g、磷脂酰胆碱5g、吐温80 5g、聚氧乙烯氢化蓖麻油10g、聚乙二醇5g；

7、s2.将上述称取的原料依次加入95%乙醇中，原料与95%乙醇质量比为1：6，升温至80℃开启搅拌至完全溶解，搅拌参数为600r/min，搅拌时间30min；

8、s3.将混匀的混悬液进行高压均质，冷却至室温，高压均质的一级压力为300bar，二级压力为50bar；

9、s4.将均质后的混合样进行-40℃冷冻干燥36h、粉碎造粒、50目筛分后得到水飞蓟素纳米脂质体成品。

10、水飞蓟素纳米脂质体：有助于降低天然物质的极性，从而使其更容易被吸收，极大提高水飞蓟宾的生物利用度，水飞蓟素纳米脂质体组成成分均为膳食补充剂可用辅料。水飞蓟提取物作用有：稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害；抗炎症反应；清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应；刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复原；直接及间接抗纤维化作用，既可防止肝硬化的出现，又可延缓肝硬化的进程。

11、朝鲜蓟提取物：朝鲜蓟，又名法国百合、洋蓟、菊蓟，为菊科多年生草本植物。朝鲜蓟的叶被作为草药应用，可治疗消化不良，促进胆汁分泌。其提取物作为药物用于防治胆汁分泌不足及肝炎。朝鲜蓟含多酚类化合物多达45种，主要为咖啡奎尼酸及其衍生物，如绿原酸、洋蓟素。其作用有：促进胆汁的分泌，改善消化紊乱、伴有胆汁分泌不足而引起的脂肪不易吸收；清除自由基，防止脂质过氧化；抑制脂肪的合成和吸收，促进脂肪的分解和代谢来调节血脂。

12、岩藻黄质，在国外一直作为膳食补充剂使用，主要来源于海藻的浓缩物或提取物，如海带、裙带菜等；本发明所使用的岩藻黄素来源于微藻，含量极高，是大型褐藻的200倍，微藻是光电养殖，无环境污染危险，生长快周期短。其作用有：岩藻黄质激活ucp1的表达，激活白色脂肪细胞棕色化。岩藻黄素可通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ（pparγ）的表达，抑制脂肪细胞分化；岩藻黄素是pparγ激活剂，可作为配体激活pparγ和下游基因解耦联蛋白1（ucp1）的表达，能激活白色脂肪细胞棕色化并提高产热代谢能力。ucp1通常仅在棕色脂肪组织（bat）中表达，而不在wat中表达。bat中的适应性生热作用主要由ucp1介导。ucp1是一种线粒体内膜蛋白，可以催化质子重新进入线粒体基质，从而绕过atp合酶，解偶联氧化磷酸化，并以热的形式释放化学能。ucp1的表达会因寒冷、肾上腺素等刺激而增加。

13、岩藻黄质可抑制催化脂肪酸合成的脂肪酸合成酶（fas）mrna的表达。它还通过降低胰岛素受体底物1（irs-1）的磷酸化抑制成熟脂肪细胞对葡萄糖的摄取。

14、肌醇：主要起到降低胰岛素抵抗的效果，肌醇可调节磷酸肌肽3激酶和p13k信号通路，从而提高glut4来调节葡萄糖摄取和糖原合成酶的活性达到降低胰岛素抵抗的效果。

15、胆碱：胆碱是卵磷脂的组成成分，也存在于神经鞘磷脂中，生理功能同磷脂相近；胆碱是神经递质乙酰胆碱的前体，可促进脑发育和提高记忆力；在脂肪肝相关的功效有：①促进脂肪代谢：胆碱可合成充足的vldl，从而转运肝脏中的tg，防止脂肪在肝脏中聚集成为脂肪肝；②降低血清胆固醇，增加血液流动性。

16、叶酸：叶酸在肠壁、肝脏及骨髓等组织中，经叶酸还原酶作用，还原成具有生理活性的四氢叶酸。四氢叶酸的主要作用在于它是体内生化反应中一碳单位转移酶系的辅酶，起着一碳单位的传递体的作用（组氨酸、丝氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等均可供给一碳单位），一碳单位与叶酸作为载体参与其他化合物的生成和代谢，主要包括：①参与核酸合成；②参与氨基酸代谢：主要是参与同型半胱氨酸的代谢，为其提供甲基；③参与血红蛋白及重要甲基化合物合成，如肾上腺素、胆碱、肌酸；④参与神经递质的合成，通过参与dna甲基化，维持脑内维生素b12、蛋氨酸、l-酪氨酸和乙酰胆碱的代谢反应，促进脑内重要神经递质的正常合成；⑤预防恶性贫血，可以和vb12一起促进骨髓红细胞生成，预防巨幼红细胞性贫血；⑥提高免疫力。

17、vb12：又称氰钴胺素，是唯一含有金属元素的水溶性维生素，vb12在体内以两种辅酶形式发挥生理作用：①作为蛋氨酸合成酶的辅酶，催化叶酸变为四氢叶酸，并将甲基转移给同型半胱氨酸，维持循环；②参与甲基丙二酸-琥铂酸的异构化反应，促进红细胞的发育和成熟；③提高叶酸利用率；⑤保护神经系统功能。

18、本发明所述的组合物中所添加的胆碱、叶酸、vb12与同型半胱氨酸代谢有密切关系；可降低血液同型半胱氨酸的水平，降低血脂异常的风险。

19、进一步，所述组合物的制备方法：按重量份数称取各原料，将所有原料混合均匀，得到改善非酒精性脂肪性肝病的组合物。

20、进一步，所述的组合物在制备改善非酒精性脂肪性肝病制剂中的应用。

21、经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种改善非酒精性脂肪性肝病的组合物及其应用，该组合物具有有效保护肝脏细胞、降低肝脏脂质沉积、保护周身血管的功效；选用的产品组成都是食品级原料，保证产品使用的安全性，给消费者提供一个肝脏脂质代谢的解决方案。