USP13抑制剂在制备治疗脂肪肝药物或抗肝癌药物增敏剂中的应用

本发明属于抗肝病(脂肪肝和肝癌)药物研究，提供usp13抑制剂在制备治疗脂肪肝药物或抗肝癌药物增敏剂中的应用。

背景技术：

1、代谢功能障碍相关脂肪肝(mafld)是全球最常见的慢性代谢相关肝病，是非酒精性脂肪性肝炎(nash)和肝细胞癌(hcc)发病率上升趋势的主要驱动因素之一。然而，尽管在mafld的治疗中鼓励改变生活方式和饮食干预，但目前还没有批准用于mafld治疗的许可药物。因此，非常有必要深入研究并找出靶向mafld和hcc的治疗靶点，以找到诊断和开发更有效的治疗方法。

2、sox9是一种转录因子，已被证明广泛参与多种生物学过程，包括细胞分裂和分化、代谢调节、耐药性、肿瘤自我更新等生物学过程。已有研究表明，sox9在多种肿瘤中异常高表达，在促进肿瘤进程及治疗耐药过程中具有重要的癌基因功能。此外，sox9可作为肿瘤干细胞的生物标记物，而肿瘤干细胞是导致肿瘤治疗耐药的根源。在小鼠脂肪肝模型中，肝组织检测发现sox9在脂肪肝组织中异常高表达，提示sox9可作为脂肪肝治疗的潜在靶点。然而，目前尚缺乏直接靶向sox9蛋白的小分子抑制剂或化合物。因此，开发或者筛选出靶向sox9蛋白的抑制剂/药物，或可达到“一石二鸟”的治疗效果；同时，开展联合靶向药物验证其对治疗疗效的增强效果，具有一定的紧迫性及重要的临床转化应用价值。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供usp13抑制剂在制备治疗脂肪肝药物或抗肝癌药物增敏剂中的应用。

2、为达到上述目的，本发明提供了如下技术方案：

3、1、usp13抑制剂在制备抑制sox9蛋白稳态或促进sox9蛋白降解的药物中的应用。

4、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

5、2、usp13抑制剂在制备治疗脂肪肝药物中的应用。

6、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

7、作为优选的技术方案之一，所述脂肪肝为sox9蛋白过表达导致。

8、3、usp13抑制剂在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用。

9、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

10、作为优选的技术方案之一，所述抗肝癌药物为索拉非尼(sorafenib)。

11、作为优选的技术方案之一，所述肝癌为sox9蛋白过表达导致。

12、4、包含usp13抑制剂的组合物。

13、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

14、5、包含usp13抑制剂的制剂。

15、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

16、6、前述组合物在制备抑制sox9蛋白稳态或促进sox9蛋白降解的药物中的应用。作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

17、7、前述组合物在制备治疗脂肪肝药物中的应用。

18、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

19、作为优选的技术方案之一，所述脂肪肝为sox9蛋白过表达导致。

20、8、前述组合物在制备抗肝癌药物增敏剂中的应用。

21、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

22、作为优选的技术方案之一，所述抗肝癌药物为索拉非尼(sorafenib)。

23、作为优选的技术方案之一，所述肝癌为sox9蛋白过表达导致。

24、9、包含usp13抑制剂和抗肝癌药物的组合物。

25、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

26、作为优选的技术方案之一，所述抗肝癌药物为索拉非尼(sorafenib)。

27、作为优选的技术方案之一，usp13抑制剂和抗肝癌药物的摩尔比为2：1。

28、作为优选的技术方案之一，所述肝癌为sox9蛋白过表达导致。

29、10、包含usp13抑制剂和抗肝癌药物的制剂。

30、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

31、作为优选的技术方案之一，所述抗肝癌药物为索拉非尼(sorafenib)。

32、作为优选的技术方案之一，usp13抑制剂和抗肝癌药物的摩尔比为2：1。

33、作为优选的技术方案之一，所述肝癌为sox9蛋白过表达导致。

34、11、前述组合物在制备抗肝癌药物中的应用。

35、作为优选的技术方案之一，所述usp13抑制剂为spautin-1。

36、作为优选的技术方案之一，所述肝癌为sox9蛋白过表达导致。

37、本发明的有益效果是：

38、本发明公开了usp13抑制剂在治疗脂肪肝及和靶向药物sorafenib的组合在制备抗肝癌药物中的应用。本发明基于k2蛋白结构域是sox9蛋白泛素化修饰的主要区域，筛选可抑制sox9蛋白稳态促其蛋白泛素化降解的小分子抑制剂，发现去泛素化酶usp13抑制剂-spautin-1可抑制sox9蛋白稳态，阻抑脂肪肝及肝癌的发生发展。此外，usp13抑制剂-spautin-1联合sorafenib具有协同增强抗肿瘤之功效。此外，收集肝癌临床病理组织标本通过免疫组化检测，发现usp13表达差异可作为评估临床肝癌患者预后的病理诊断指标。

39、本发明基于k2蛋白结构域是sox9蛋白泛素化修饰的主要区域，筛选可影响sox9蛋白稳态的小分子抑制剂，发现去泛素化酶usp13抑制剂-spautin-1可抑制sox9蛋白稳态，且可促进肝癌干细胞凋亡。

40、临床前实验结果发现，高脂喂养的小鼠，12周后，与对照组相比较(安慰剂对照组)，usp13抑制剂-spautin-1处理组可显著降低小鼠的体重，以及脂肪肝的病变程度。h&e及油红染色结果也证实-spautin-1处理组可显著降低肝脏组织的脂肪积累。

41、临床前实验结果发现，与单处理组相比较(usp13抑制剂-spautin-1组，sorafenib组)，usp13抑制剂-spautin-1联合sorafenib可显著降低肿瘤增殖能力及促进肝癌细胞凋亡。

42、免疫组化染色结果发现，与单独使用usp13抑制剂-spautin-1或sorafenib组相比较，联合使用可显著增强凋亡指标(cleaved-caspase 3)的表达，同时降低ki-67的表达，从而达到增强治疗疗效的结果。

43、临床肝癌病理标本分析发现，usp13高表达的癌症预后较差，而usp13低表达的癌症患者预后较好，证实其可作为肝癌预后临床病理分子检测指标。

44、综上，usp13抑制剂-spautin-1可作为治疗脂肪肝和肝癌的有效候选药物；usp13抑制剂-spautin-1联合sorafenib具有协同抗肿瘤之功效；usp13表达可作为评估肝癌预后的病理诊断指标。

45、本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。