一种治疗畜禽呼吸道综合症的复方注射剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及兽医学抗感染药，尤其涉及一种治疗畜禽呼吸道综合症的复方注射剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、在临床实践上，牛呼吸道综合症主要症状是体温快速升高，流鼻涕，呼吸急促，严重时会出现咽喉肿胀或者鼻部发生炎性肿胀，甚至引起出血性肺炎，并伴有咳嗽等。病牛开始时就表现出咳嗽增多、气喘，精神不振，食欲减退甚至停食，同时体温明显升高，往往可达到42℃左右，当气温下降时更为明显的咳嗽，并会流出清亮或者脓性鼻液，有些会由于症状严重而停止采食。牛的呼吸道综合症是养牛业常见病，死亡率可为达46％，从理论上来讲牛呼吸道综合症用抗生素就应该能治好，但在实践中感染的病原体较复杂，大多数为多因素混合重症感染，因此病造成牛的死亡率很高。在使用抗生素对疾病治疗的同时没有快速解除牛的表观症状，解除牛的痛苦，让牛尽早恢复采食，通过进食提高自身的抵抗力。

2、泰地罗新是一种很有效的动物专用抗生素，但因牛的呼吸道综合症大多数是由多病原体混合感染而致，治疗前期对牛的症状缓解慢，对病情严重的牛因为多症状并发，牛不食而造成抵抗力严重下降，特别是到了秋冬季牛舍气温较低，病牛常常就死在夜里，死亡率较高。因此找到一种能根治牛的呼吸道综合症并在治疗过程快速缓解病牛的高烧、不食的复方制剂就显得尤有实用价值。

3、cn113244168a公开了一种泰地罗新注射液及其制备方法，主要包括以下重量百分比的各组分：泰地罗新4-18wt.％，助溶剂1-8wt.％，有机溶剂30-50wt.％，注射用水至100wt.％，ph调节剂。所述助溶剂为柠檬酸、磷酸、盐酸；有机溶剂为注射级丙二醇；ph调节剂为柠檬酸、盐酸、磷酸、乳酸中一种或几种。因泰地罗新高温易降解，该发明选择无菌泰地罗新粉，供注射用有机溶剂，无菌注射用水，制备工艺简单，制剂性质稳定，适合工业化大生产，具有广泛的应用前景。泰地罗新作为最新动物专用的大环内酯类抗生素，目前已在fda、emea和中国陆续批准上市，对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有抗菌活性，用于治疗由细菌、支原体等感染引起的猪、牛的呼吸系统疾病。其药代动力学特征优良，单次肌注或皮下注射给药后，泰地罗新具有吸收快，达峰时间短，肺组织中浓度高，生物利用度高，消除缓慢，药效持久，安全性高，具有非常广阔的应用前景。

4、cn115869246a公开了一种氨茶碱注射液及其制备方法，每10000ml注射液中含有氨茶碱250g，乙二胺含量为3-6g，制备方法中药液配制和灌封过程增加了充氮工艺，使注射液中溶解氧量小于1.5mg/l。氨茶碱注射液有松弛气道平滑肌、抗炎、增强呼吸肌和心肌收缩等作用，临床上可以用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、慢性阻塞性肺病等缓解喘息症状，也可用于心功能不全和心源性哮喘。

5、以上发明专利均不能彻底治疗多病原体混合感染而致引起的禽兽呼吸综合疾病以及多症状并发的呼吸综合疾病，因此研发出一种既能快速治标解除病牛的发烧发热不食咳喘等表观症状，又能彻底地治愈牛的支原体、链球菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性曼氏杆菌等病原引发的呼吸道综合症的药物，有十分广阔的应用前景。

技术实现思路

1、有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性高、降解速率慢的药物，可应用于治疗禽兽呼吸道综合症，用药后能快速改善咳嗽、气喘、精神不振、食欲减退甚至停食而导致抵抗力下降的症状，降低病禽死亡率。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂及其制备方法和应用，所述的治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂，包括以下物质：泰地罗新、丙二醇、布他磷、氨茶碱、注射用水、抗氧化剂、ph调节剂。

3、优选的，一种治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂，由以下重量份组分制备而得：泰地罗新2-8份，布他磷4-12份，氨茶碱6-12份，丙二醇10-30份，磷酸1-3份，ph调节剂2-10份，抗氧化剂0.1-0.5份，注射用水补足至1000ml。

4、具体的，治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂的制备方法，操作步骤如下：

5、(1)取泰地罗新溶解于丙二醇中，加入磷酸调ph值至酸性，得a液；

6、(2)取布他磷溶解于10-20份注射用水中，加入磷酸调ph值至酸性，得b液；

7、(3)取氨茶碱溶解于30-60份注射用水中，得c液；

8、(4)室温下将a液和b液合并搅拌10-30分钟后得到ab混合液，在100g/min倒入量、30r/min搅拌速度下，将ab混合液倒入c液中，加入ph调节剂调节ph值至中性，用注射用水补加溶液至达到配液量的90-95wt.％，加入抗氧化剂，用ph调节剂调节ph值至中性，再用注射用水定容至达到配液量的100wt.％；充氮、室温搅拌20-40分钟后静止，最后依次经过0.45-0.5μm钛棒过滤器、0.22-0.24μm微孔滤膜过滤、充氮分装灌封、115-120℃灭菌20-30分钟，得到所述治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂。

9、上述步骤(1)-(2)中所述调ph值至酸性为ph＝4-6。

10、上述步骤(4)中所述ph调节剂为1mol/l磷酸二氢钠和1mol/l磷酸氢二钠以体积比2:3配置的缓冲液。

11、上述步骤(4)中所述抗氧化剂为硫代硫酸钠、改性葡萄糖中的任意一种或两者的混合物。

12、进一步的，所述抗氧化剂为硫代硫酸钠、改性葡萄糖以重量比3:1-1.5形成的混合物。

13、本发明还提供了一种改性葡萄糖，所述改性葡萄糖的制备方法如下：

14、称取氨基葡萄糖加到水中，搅拌10-30分钟使其溶解，再加入烯丙基缩水甘油醚，室温反应48h，加入1mol/l hcl水溶液中和反应液直至ph为中性，使用渗析袋渗析20-24小时，冷冻干燥后得到改性葡萄糖。

15、上述步骤中氨基葡萄糖：水：烯丙基缩水甘油醚的用量比为0.6-0.8g：20-30ml：0.2-0.4g。

16、本发明还提供了所述治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂的应用。具体的，所述应用为：将所述治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂用于治疗患有呼吸道综合症的禽兽，所述禽兽为猪、牛、羊、马中的任意一种。

17、泰地罗新是一种新型的动物专用大环内酯类抗生素，最早由荷兰intervet公司开发，国内目前是二类新兽药，是一种广谱抗菌药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有很好的效果，临床上主要用于牛、羊等呼吸道综合症的治疗。泰地罗新具有用量少、长效、超长消除半衰期生物利用度高的优点。在本发明中是抑制致病菌根治牛呼吸道综合症的主要药物。

18、布他磷目前在国内也是一种二类新兽药，是有机磷补充剂的主要成分，主要增强各器官的平滑肌功能，提高机体的胰岛素的浓度，帮助肌肉运动系统恢复疲劳，降低应激反应，增强动物的非特异性免疫功能，提高动物的抗病能力和生命力。在本发明中用作辅药，用于配合改善牛食欲，通过进食提高自身抵抗力。

19、氨茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。氨茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，松弛支气管平滑肌，也能松弛肠道、胆道等多种平滑肌，对支气管粘膜的充血、水肿也有缓解作用，因此有益于改善呼吸功能，在本发明中用作辅药，用于协助解除牛重症呼吸疾病表观症状，解除病牛的痛苦。氨茶碱是由茶碱和乙二胺反应而来的，氨茶碱的含量很高则需要加入大量的乙二胺，维持氨茶碱需要的碱性的环境，而且乙二胺处于过量状态能让反应不可逆，从而保证氨茶碱不会分解成为茶碱。而本发明中使用的氨茶碱含量在整体中较低，在这个较低量的溶液中可以不使用乙二胺，可将丙二醇作为溶解氨茶碱的溶剂。本发明中氨茶碱的是起辅助治疗治咳平喘的作用，主要针对用药的前期解除呼吸道病的表症。

20、丙二醇溶解性好、毒性和刺激性较小，可代替乙二胺来溶解氨茶碱，丙二醇和水以一定比例进行混合增加其稳定性和抑制氧化的作用，能延缓注射液中药物的水解、延长药物的有效期和保持药物的活性；还可以增加药物注射液的渗透压，促进药物的吸收和分布。

21、药物在制备、储存和使用过程中经常受到氧气的氧化作用，导致药物的降解和失效。加入抗氧化剂可以提高药物注射液中药物的稳定性，通过捕捉自由基和其他氧化物质，从而减少药物分子的氧化反应，从而提高药物的稳定性和保质期。常用的抗氧化剂包括维生素c、维生素e、硫代硫酸钠、谷胱甘肽、葡萄糖酸等。

22、氨基葡萄糖在药物中可以起到减轻骨关节疼痛、促进软骨组织的修复和再生的作用，还可以增强动物免疫力以提高病禽的恢复速度；通过烯丙基缩水甘油醚的环氧基团与过量的氨基葡萄糖中的氨基反应后得到改性葡萄糖，随着交联度的增大使降解速度减慢，分子内网络结构变得紧密使稳定性得到增强；改性后的氨基葡萄糖仍含有游离羟基，因此保持有氨基葡萄糖的功效，可以保护脂质大分子不被羟基自由基氧化损害，具有一定的抗氧化性和激活免疫反应的能力；虽然改性氨基葡萄糖的抗氧化能力较弱，但与硫代硫酸钠强抗氧化剂进行复配后有能协同作用。

23、本发明提出的治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂的制备方法中，分别为泰地罗新、布他磷制造酸性缓冲体系，为氨茶碱制造中性缓冲体系，缓冲体系提高了分散度和稳定性；并在复方注射剂的制备工艺中严格控制药物混合时间和ph值，在泰地罗新、布他磷的缓冲体系混合后，不断搅拌下缓慢地加到氨茶碱缓冲体系中，极大程度的缩小体系中ph值的变动范围；碱性环境会影响泰地罗新和布他磷药效，酸性环境可能导致氨茶碱分解，因此加入ph调节剂保证氨茶碱始终处于中性的稳定环境；最后加入抗氧化剂，延长药物的保质期和稳定性，防止药物制备、贮存和使用过程中容易发生氧化反应，导致药物的活性降低或失效。

24、本发明的有益效果：

25、1、与现有技术相比，所述的治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂同时包含了氨茶碱、泰地罗新、布他磷，泰地罗新具有用量少、长效、超长消除半衰期生物利用度高的优点，是本发明中是抑制致病菌根治牛呼吸道综合症的主要药物；布他磷作为辅料用于配合改善牛食欲，通过进食提高自身抵抗力；氨茶碱则起辅助治疗治咳平喘的作用，主要针对用药的前期解除呼吸道病的表症。

26、2、相比现有技术，用丙二醇代替了乙二胺来溶解氨茶碱，丙二醇和水以一定比例进行混合增加其稳定性和抑制氧化的作用，还可以增加药物注射液的渗透压，促进药物的吸收和分布。

27、3、与现有技术相比，本发明分别为泰地罗新、布他磷制造酸性缓冲体系，为氨茶碱制造中性缓冲体系，缓冲体系提高了分散度和稳定性；并在复方注射剂的制备工艺中严格控制药物混合时间和ph值，在泰地罗新、布他磷的缓冲体系混合后，不断搅拌下缓慢地加到氨茶碱缓冲体系中，极大程度的缩小体系中ph值的变动范围；碱性环境会影响泰地罗新和布他磷药效，酸性环境可能导致氨茶碱分解，因此加入ph调节剂保证氨茶碱始终处于中性的稳定环境；再加入抗氧化剂，延长药物的保质期和稳定性。最后得到一种稳定性高、降解速率慢的治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂。

28、4、与现有技术相比，加入了改性葡萄糖与硫代硫酸钠强抗氧化剂进行复配，对抗氧化性有协同作用。通过烯丙基缩水甘油醚的环氧基团与过量的氨基葡萄糖中的氨基反应后得到改性葡萄糖，随着交联度的增大使降解速度减慢，分子内网络结构变得紧密使稳定性得到增强；改性后的氨基葡萄糖仍含有游离羟基，因此保持有氨基葡萄糖的功效，可以保护脂质大分子不被羟基自由基氧化损害，具有一定的抗氧化性和激活免疫反应的能力。

29、5、本发明所述的治疗禽兽呼吸道综合症的复方注射剂可用于治疗患有呼吸道综合症的禽兽，所述禽兽为猪、牛、羊、马中的任意一种。用药后能快速改善咳嗽、气喘，精神不振、食欲减退甚至停食而导致抵抗力下降的症状，降低病禽死亡率。