本发明涉及一种组合物在制备治疗患者偏头痛药物中的用途。
背景技术：
1、偏头痛是一种常见、反复发作的头痛疾病，以一侧或两侧的搏动性剧烈头痛为主要特征，常伴有恶心、呕吐、对声光刺激过敏等症状。其常见类型包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛和慢性偏头痛等。偏头痛的发病原因可能与遗传、内分泌代谢、环境因素、精神因素等有关，且常有遗传背景。女性患者是男性的2-3倍，大多起病于青春期，少部分可在儿童期发病。症状上，偏头痛的典型表现为剧烈头痛，可为一侧头部疼痛，向另一侧迁移，还可能对光线、噪音和气味敏感。常见的伴发症状包括恶心、呕吐，胃部不适，腹部疼痛，感觉非常热或冷，肤色苍白等。
2、治疗方面，目前偏头痛无法被根治，多数治疗目的在于减轻或终止头痛发作，缓解伴发症状，预防头痛复发。包括药物治疗和非药物治疗，其中药物性治疗分为发作期治疗和预防性治疗。偏头痛一直是一种严重影响人类生活质量的临床症状，虽然临床上有治疗偏头痛的药物，如鸦片类镇痛药、非甾体类镇痛药，单克隆抗体等，但是它们不能产生满意的治疗疗效，且一些药物有非常严重的副作用，经常使用会使患者产生严重的临床毒副作用，所以，目前的偏头痛治疗的药物并没有能够真正达到满足患者临床需求的水准。
3、对偏头痛的病因进一步的研究发现偏头痛的发病原因和一些病理因素如降钙素基因相关肽(cgrp)的浓度上升相关，降低降钙素基因相关肽(cgrp)水准的下降或拮抗cgrp受体等治疗方法对改善偏头痛的疼痛程度有效。目前偏头痛治疗方案主要包括急性和预防性治疗，随着对偏头痛发作相关信号分子的探索，越来越多的治疗方法被开发用于偏头痛治疗，下调降钙素基因相关肽(cgrp)受体的信号通路作为一种新兴偏头痛治疗方法备受关注。
技术实现思路
1、本发明涉及一种组合物在制备治疗患者偏头痛药物中的应用，其特征在于，所述的组合物包含眼镜蛇磷脂酶a2，本发明所述的药物组合物对采用大鼠硝酸甘油型偏头痛试验模型有止痛作用。
2、磷脂酶a2(phospholipase a2，pla2)是一类分布广泛的酶家族，存在于各种动物组织，尤其在蛇毒等动物的毒液(i型)和哺乳动物的胰脏分泌液中(ii型)。眼镜蛇科蛇磷脂酶a2的主要结构特征是由两条由二硫键连接而成的反向平行的长链螺旋结构平台，它们的氨基酸序列保持着高度的同源性和一些功能结构的相同性，它们分子内含7个二硫键，它们都具有典型的i型pla2的11位—77位特征二硫键，在氨基酸序列上它们的成熟蛋白具有高度的同源性，分子量为12～14kd左右，具有118或119个氨基酸残基，共同的功能结构使得它们具有共同的药理学活性，如降低体内cgrp的浓度，而抑制cgrp的浓度会改善偏头痛的疼痛程度，故眼镜蛇蛇磷脂酶a2的相同的功能结构使得它们产生了相似的药效功能。
3、我们的动物模型研究首次发现，眼镜蛇蛇磷脂酶a2对大鼠硝酸甘油型偏头痛试验模型有止痛作用。它的作用机理可能和阻断或下调降钙素基因相关肽(cgrp)的信号通路有关，眼镜蛇蛇磷脂酶a2能够同时治疗和预防偏头痛的发生，且在动物试验中无严重毒副作用，故它是一款值得期待的药物候选物。
4、具有改善偏头痛疼痛程度的眼镜蛇蛇磷脂酶a2成熟蛋白的氨基酸序列(fasta)具有如下共同特征：(seq id no.1)nly qfknmiqctv psrswwdfad ygcycgkggs gtpvddldrccqvhdxcyxe aekisgcwpy xktysyecsq gtltckggnn acaaavcdcd rlaaicfaga pyxxxxynixlkarcq进一步，在一些实施方案中，以下4个氨基酸序列的磷脂酶a2都显示出了共同的对大鼠硝酸甘油型偏头痛试验模型有止痛作用。
5、(seq id no.2)
6、nly qfknmiqctv psrswwdfad ygcycgrggs gtpvddldrc cqvhdncyne aekisgcwpyfktysyecsq gtltckggnn acaaavcdcd rlaaicfaga pynnnnynid lkarcq
7、(seq id no.3)
8、nly qfknmiqctv psrswwdfad ygcycgrggs gtpvddldrc cqvhdhcyne aekisgcwpysktysyecsq gtltckggnn acaaavcdcd rlaaicfaga pynnnnynid lkarcq
9、(seq id no.4)
10、nly qfknmvqctv pnrswwdfad ygcycgrggs gtpvddldrc cqvhdncyge aekisrcwpyfktysyecsq gtltckggnn acaaavcdcd rlaaicfaga pyndnnynid lkarcq
11、(seq id no.5)
12、nlyqfknmiq ctvpsrswwd fadygcycgr ggsgtpvddl drccqvhdnc yneaekisgcwpyfktysye csqgtltckg gnnacaaavc dcdrlaaicf agapyndndy ninlkarc
13、眼镜蛇磷脂酶a2，可以从蛇毒中提取，也可以通过重组或合成技术获得。
14、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的氨基酸序列为seq id no2。
15、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的氨基酸序列为seq id no3。
16、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的氨基酸序列为seq id no4。
17、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的氨基酸序列为seq id no5。
18、在一些实施方案中，所述组合物每日给药1次，连续给药3-120天。
19、在一些实施方案中，所述组合物每12小时给药一次，每日给药2次，连续给药3-120天。
20、在一些实施方案中，所述组合物每4小时给药一次，每日给药3次，连续给药3-120天。
21、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2给药剂量为5.0-100微克/公斤一次。
22、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的给药剂量为80微克/公斤一次。
23、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的给药剂量为60微克/公斤一次。
24、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的给药剂量为40微克/公斤一次。
25、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的给药剂量为20微克/公斤一次。
26、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的给药剂量为10微克/公斤一次。
27、在一些实施方案中，所述组合物中眼镜蛇磷脂酶a2的给药剂量为5.0微克/公斤一次.在一些实施方案中，所述组合物的剂型为舌下膜剂。
28、在一些实施方案中，所述组合物的剂型为口服剂型。
29、在一些实施方案中，所述组合物的剂型为注射剂型。
30、在一些实施方案中，所述组合物的剂型为鼻喷剂型。
31、在一些实施方案中，所述组合物的剂型为经皮给药剂型。
32、在一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料选自蛋白稳定剂、膜赋形剂、促粘膜渗透剂、助溶剂、溶媒剂、或防腐剂中的一种或多种。
33、在一些实施方案中，所述蛋白稳定剂为甘露醇。
34、在一些实施方案中，所述膜赋形剂为丙二醇、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、土温80、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、甲基纤维素、黄原胶。
35、在一些实施方案中，所述促粘膜渗透剂为月桂氮卓酮、泊洛沙姆、莰醇、右莰醇。
36、在一些实施方案中，所述助溶剂为丙二醇。
37、在一些实施方案中，所述溶媒剂氯化钠、醋酸铵。
38、在一些实施方案中，所述防腐剂为苯甲醇，苯扎氯铵。
39、本发明的另一个优势是在生产上，因为本发明所公开的眼镜蛇磷脂酶a2具有明确的氨基酸序列，故能够通过基因工程来生产，解决了蛇毒资源稀缺的实际问题；即使如果继续通过天然蛇毒的分离纯化来得到磷脂酶a2，因为过程中有了明确的氨基酸序列而更容易达到质量和纯度上的控制，这为蛇毒中单体成分的药品开发奠定了必要的基础。
40、以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但以下实施例并非对本发明的限定；同时凡依照本发明公开内容所进行的本领域等同替换，均属于本发明的保护范围。