一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法与流程

本发明涉及到医用生物材料，尤其涉及到一种具有药物递送系统的可降解止血绵及其制备方法。

背景技术：

1、慢性鼻窦炎(chronic sinusitis，crs)是一种与慢性炎症、特征性细胞因子和黏膜重塑模式相关的高度异质性疾病。我国crs发病率约为8％，其中约20％需要手术治疗，对生活质量、社会经济都有严重影响。鼻内镜鼻窦手术(endoscopic sinus surgery，ess)是微创治疗crs的有效手术方式，其目的是改善鼻腔引流和通气，但是术后常伴有鼻出血、鼻腔粘连狭窄等并发症，而鼻腔填塞是预防这些并发症的有效措施。理想情况下，鼻填塞生物材料能够减少术后出血，促进愈合，减少ess后的炎症。但是，虽然目前有很多生物填充材料在ess后可以起到对中鼻道结构的支持作用，以及预防术后出血和促进创面愈合的作用，但这些产品均不能改善黏膜炎症。

2、糖皮质激素具有强而多向的抗炎活性，其抗炎治疗是针对crs、变应性鼻炎等疾病病因和具有ⅰa级循证医学证据的治疗方法。糖皮质激素可降低鼻窦黏膜的高反应性及血管通透性，起到抗炎作用、防止粘连和瘢痕形成作用，对鼻窦口周围黏膜息肉样变、黏膜的过敏性炎症有治疗作用。另透明质酸(hyaluronic acid，ha)是一种线性大分子粘多糖，由交替连接的葡萄糖醛酸和n-乙酰氨基葡萄糖的两个糖单元组成。它具有良好的生物相容性，生物降解性，高粘弹性，并且可以与细胞表面的特异性受体结合。ha不仅能清除活性氧自由基、促进角化细胞的增殖和迁移，还可加速创伤的黏膜上皮化，同时其降解产生的透明质酸片段还可调节炎症反应并刺激血管再生。有助于鼻窦术后透明质酸填充有助于鼻腔上皮黏膜康复，与糖皮质激素协同使用可显著改善鼻窦炎术后术区黏膜的恢复及患者临床症状及体征。

3、慢性鼻窦炎是鼻腔鼻窦黏膜长期慢性炎症，需要长期治疗，全身使用激素会导致多种副作用，而由于鼻腔黏膜纤毛作用，鼻喷剂内激素难以在鼻腔黏膜表面长久存在，且鼻喷剂也不能喷及到额窦等深在区域。相对于传统的鼻喷剂等局部药物递送方式，研发一款同时具有药物载体止血绵不仅在具有良好的止血效果，而且具有生物相容性，可裁剪的结构尺寸，放置在鼻腔鼻窦特定部分长期持续缓慢释放激素至局部区域是非常必要的。

技术实现思路

1、本发明的一个优势在于提供一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法，采用三维网状结构，可以递送药物，同时兼具止血和药物治疗，能够达到较好的治疗效果。

2、本发明的另一优势在于提供一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法，止血材料可以迅速降解，水凝胶成分缓慢降解，这种梯次降解的功能使得本发明的载药止血绵可以缓慢给药，解决了传统的整体同时降解不能缓慢给药的缺点。

3、本发明的另一优势在于提供一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法，具有良好的生物相容性，适于放置在鼻腔鼻窦特定部位长期持续缓慢释放药物，适于鼻窦炎患者使用，同时兼具止血和黏膜修复作用。

4、本发明的另一优势在于提供一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法，结构合理，能够分次降解，进而根据使用需求选择降解顺序，相比于传统的同时降解的止血绵，具有更好的临床效果。

5、本发明的另一优势在于提供一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法，止血效果好，对人体无害，成本低廉，应用方便，适于临床推广应用。

6、本发明的另一优势在于提供一种可降解止血绵及其制备方法，压缩版可降解鼻腔止血绵体积小，可裁剪，方便术后鼻腔鼻窦填塞，而且干燥淀粉是毛细管形成剂，是亲水性物质，吸水性极强，吸水后可膨胀至原体积的300倍，可对鼻窦术腔周壁产生一定压力，止血效果良好。

7、本发明的另一优势在于提供一种可梯次降解载药止血绵及其制备方法，对应不同的糖酸莫米松等激素载药方式具有不同的方式，可以使用化学交联，也可以使用物理吸附，不同的方式增加了其应用范围，使其应用更加广泛。

8、为满足本发明的上述至少一个优势，根据本发明的一方面，本发明提供了一种可梯次降解载药止血绵的制备方法，包括以下步骤：

9、(s10)制备载药ha水凝胶；

10、(s20)制备止血绵复合结构原浆；和

11、(s30)制备止血绵。

12、根据一实施例，其中所述步骤(s10)包括以下步骤：(s101)制备载药水凝胶液体a；和(s102)制备载药三维网状结构的水凝胶混合液b，其中在所述步骤(s102)中，将所述溶液a加入巯基透明质酸钠溶液内，通过巯基/二硫键自交联制成载药水凝胶b。

13、根据一实施例，其中在所述步骤(s101)中，聚乙二醇加入蒸馏水，再加入糠酸莫米松、丙酸氟替卡松或布地奈德，超声下搅拌至完全溶解，制得载药水凝胶液体a；其中所述步骤(s102)包括以下步骤：(s0121)透明质酸钠溶于蒸馏水中，超声下溶解均匀；(s1022)加入所述步骤(s101)制备的的溶液a，并搅拌；(s1023)加入碳二亚胺，磁性搅拌；以及(s1024)搅拌预定时间通过化学交联制成载药水凝胶混合液b。

14、根据一实施例，其中所述步骤(s101)包括以下步骤：(s1011)将己二酸二肼(adh)溶于ha水溶液中，调节ph；(s1012)将ha溶于蒸馏水中，超声分散并加入所述步骤(s1011)中制得的液体；(s1013)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)，磁性搅拌通过交联制得载药水凝胶液体a；其中所述步骤(s102)包括以下步骤：(s1021)将泊洛沙姆407(f127)和糠酸莫米松(mf)溶解于pbs中，冰水浴搅拌制得f127-mf溶液；(s1022)将f127-mf溶解于所述步骤(s1013)中的载药水凝胶液体a，磁性搅拌制得载药水凝胶混合液b。

15、根据本发明一实施例，其中所述步骤(s10)包括以下步骤：(s1001)制备氧化透明质酸；(s1002)制备ha-adh；以及(s1003)制备ha@f127-mf水凝胶。

16、其中在所述步骤(s1001)中，将ha溶解于去离子水中，制备1wt％的水溶液，然后将naio4加入到该溶液中，避光反应，加入乙二醇终止反应，搅拌，透析，冻干后得到氧化透明质酸(oha)；在所述步骤(s1002)中，(a)将己二酸二肼溶于ha的水溶液中，制备成溶液a；(b)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)、1-羟基苯并三唑溶于去离子水和二甲亚砜的混合液中，并将该混合液加入溶液a中，反应，透析，冻干得到ha-adh纯产物，在所述步骤(s1003)中，将泊洛沙姆407(f127)和糠酸莫米松(mf)溶解于pbs中，冰水浴中搅拌溶解，制备f127-mf溶液然后将ha-adh和oha分别溶解于f127-mf溶液中，形成ha-adh溶液和oha溶液，将两种溶液以1:1的比例混合，形成ha@f127-mf水凝胶。

17、其中所述步骤(s20)包括以下步骤：(s201)取羧甲基淀粉钠和羟乙基纤维素溶于蒸馏水中；(s202)搅拌均匀，倒入液体b；(s203)搅拌，使羧甲基淀粉钠、羧乙基纤维素与透明质酸三维网状结构复合，形成止血绵复合结构原浆，其中在所述步骤(s30)中，分装至塑料盒中，-20℃冷冻24小时后，在-50℃至-80℃真空条件下冻干，并在预定压力下压缩成所需形状。

18、其中聚乙二醇与糠酸莫米松的质量比为1：12，透明质酸钠与聚乙二醇的质量比为1:1，碳二亚胺与透明质酸钠的质量比为1：2，羧甲基淀粉钠与羧乙基纤维素的质量比为9：5，且羧乙基纤维素与糠酸莫米松的质量比为1：6。

19、根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种可梯次降解载药止血绵，所述可梯次降解载药止血绵为载药透明质酸水凝胶止血绵，且具备三维网状结构，其中所述三维网状结构是由透明质酸钠与溶液a、碳二亚胺通过磁性搅拌预定时间交联形成的水凝胶，或是在巯基透明质酸钠内，通过巯基/二硫键自交联制成载药水凝胶，所述载药水凝胶再进一步与羧甲基淀粉钠、羧乙基纤维素复合而成三维网状复合结构原浆，其中溶液a是由聚乙二醇、蒸馏水与糠酸莫米松、丙酸氟替卡松或布地奈德超声下溶解后得到的，或氧化透明质酸与ha-adh溶解于f127-mf形成溶液后，再混合ha@f127-mf水凝胶。