一种组合药物、药物组合物及其制备方法和用途与流程

本发明属于医药，具体涉及一种组合药物、药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、斑秃(aa)是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发。本病临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患者病情严重，脱发可累及整个头皮，甚至全身的被毛。本病可发生于任何年龄，中青年多见，无明显性别差异。流行病学研究显示我国aa的患病率为0.27％，国外研究显示人群终生患病率约2％。本病影响美观，可对患者的心理健康和生活质量产生负面影响。

2、研究发现，斑秃患者的毛囊细胞中因遗传或外界刺激等原因而高表达nkg2d蛋白，使得cd4、cd8 t细胞、nk细胞等对毛囊进行攻击，毛囊分泌的il-15通过与jak1和jak3结合而激活t细胞，从而导致ifn-γ分泌上调，与毛囊细胞上ifn-γ受体结合后能激活更多il-15分泌，形成持续刺激的回路，t细胞也在不断增殖。许多参与自身免疫性和炎症性疾病发病机制的细胞因子均通过jak/stat信号通路来传递细胞内信号。目前，jak抑制剂已成为治疗aa的热门候选药物之一。如式i所示的化合物(2-[1-(乙基磺酰基)-3-(4-{2-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-1h-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基]乙腈)(该化合物在专利cn103936757a和wo2014111037a中进一步描述)是一种同时对jak1,jak2和jak3都具有抑制作用的jak抑制剂。

3、

4、米诺地尔可以直接刺激毛囊上皮细胞增殖和分化；促进血管形成，增加局部血流量；开放钾离子通道；使毛囊由休止期向生长期转化。适用于稳定期及脱发面积较小的aa患者，并且需要长期用药维持疗效，常需与其他治疗联合应用，避免单用于进展期aa，对中度及重度脱发患者效果甚微。外用米诺地尔浓度一般为2％和5％，并且呈现出剂量依赖性，5％治疗效果可能更好，但不良反应相对更多见。不良反应主要是局部刺激和多毛。

5、目前已经批准上市用于治疗脱发与斑秃的米诺地尔剂型均为外用制剂。而目前已经批准上市的jak抑制剂均是口服制剂，口服制剂是全身用药，会产生较大的副作用。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中治疗斑秃的jak抑制剂种类较少，而提供了一种组合药物、药物组合物及其制备方法和用途。本发明的组合药物、药物组合物具有较佳地渗透性、稳定性和安全性，对治疗斑秃有较好地治疗效果，适用于局部外用。

2、本发明提供了一种组合药物，其活性成分包括活性成分a和活性成分b；

3、其中，所述活性成分a为式i所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

4、所述活性成分b为米诺地尔、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

5、

6、本发明某一实施方案中，所述活性成分由所述活性成分a和所述活性成分b组成。

7、本发明某一实施方案中，所述活性成分a与所述活性成分b的质量比可为1:100～100:1，优选1:10～10:1，例如1:2、1:1.7、1:1.3、1:1.1或1:1。

8、本发明某一实施方案中，所述组合药物的剂型可以为糊剂、涂剂、涂膜剂、搽剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、贴剂、贴膏剂或凝胶剂；优选为搽剂。

9、本发明某一实施方案中，所述组合药物为用于预防、缓解或治疗斑秃的组合药物。

10、本发明某一实施方案中，所述活性成分a和所述活性成分b可以同时施用或分开施用。

11、所述“同时施用”是指所述活性成分a和所述活性成分b包含在单独药物组合物中同时施用；或者，“包含所述活性成分a的单独药物组合物”与“包含所述活性成分b的单独药物组合物”同时施用。

12、所述“分开施用”是指“包含所述活性成分a的单独药物组合物”与“包含所述活性成分b的单独药物组合物”在不同时间分开施用，例如：

13、“包含所述活性成分a的单独药物组合物”和“包含所述活性成分b的单独药物组合物”其中之一首先施用，另一个随后施用。所述的分开施用可在时间上距离接近或时间上距离较远。

14、本发明提供了一种药物组合物a，其包括第一药物组合物和第二药物组合物；

15、其中，所述第一药物组合物包括活性成分a和药学上可接受的载体，所述活性成分a为式i所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

16、所述第二药物组合物包括活性成分b和药学上可接受的载体，所述活性成分b为米诺地尔、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

17、

18、本发明某一实施方案中，所述药物组合物a由所述第一药物组合物和所述第二药物组合物组成。

19、本发明某一实施方案中，所述第一药物组合物由所述活性成分a和所述药学上可接受的载体组成。

20、本发明某一实施方案中，所述第二药物组合物由所述活性成分b和所述药学上可接受的载体组成。

21、本发明某一实施方案中，所述活性成分a与所述活性成分b的质量比可为1:100～100:1，优选1:10～10:1，例如1:2、1:1.7、1:1.3、1:1.1或1:1。

22、本发明某一实施方案中，所述第一药物组合物的剂型可以为糊剂、涂剂、涂膜剂、搽剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、贴剂、贴膏剂或凝胶剂；优选为搽剂。

23、本发明某一实施方案中，所述第二药物组合物的剂型可以为糊剂、涂剂、涂膜剂、搽剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、贴剂、贴膏剂或凝胶剂；优选为搽剂。

24、本发明某一实施方案中，所述药物组合物a的剂型可以为糊剂、涂剂、涂膜剂、搽剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、贴剂、贴膏剂或凝胶剂；优选为搽剂。

25、本发明某一实施方案中，所述药物组合物a为用于预防、缓解或治疗斑秃的药物组合物。

26、本发明某一实施方案中，所述第一药物组合物和所述第二药物组合物可以同时施用或分开施用。

27、本发明提供了一种组合药盒，其包括：

28、第一容器，其包含如上所述的第一药物组合物；和

29、第二容器，其包含如上所述的第二药物组合物。

30、本发明提供了一种药物组合物b，其包括活性成分和药学上可接受的载体；

31、其中，所述活性成分包括活性成分a和活性成分b；

32、所述活性成分a为式i所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

33、所述活性成分b为米诺地尔、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；

34、

35、本发明某一实施方案中，所述药物组合物b为用于预防、缓解或治疗斑秃的药物组合物。

36、本发明某一实施方案中，所述活性成分由所述活性成分a和所述活性成分b组成。

37、本发明某一实施方案中，所述活性成分在药物组合物b中的质量百分比为0.2％～20％，优选为1％～10％，例如为3％、3.2％、3.5％、3.8％或4％。

38、本发明某一实施方案中，所述活性成分a与所述活性成分b的质量比可为1:100～100:1，优选1:10～10:1，例如1:2、1:1.7、1:1.3、1:1.1或1:1。

39、本发明某一实施方案中，所述活性成分a在药物组合物b中的质量百分比为0.1％～10％，优选为0.5％～5％，例如为1％、1.2％、1.5％、1.8％或2％。

40、本发明某一实施方案中，所述活性成分b在药物组合物b中的质量百分比为0.1％～10％；优选为0.5％～5％，例如为2％。

41、本发明某一实施方案中，所述药学上可接受的载体包括溶剂。

42、本发明某一实施方案中，所述药学上可接受的载体包括透皮促进剂。

43、本发明某一实施方案中，所述药学上可接受的载体可为溶剂和透皮促进剂。

44、本发明某一实施方案中，所述溶剂选自水、亚砜类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；优选为亚砜类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述醇类溶剂优选自丙二醇、乙醇、甘油和聚乙二醇400中的一种或多种，更优选自丙二醇、乙醇和聚乙二醇400中的一种或多种，进一步优选自丙二醇和/或聚乙二醇400。

45、本发明某一实施方案中，所述溶剂选自水、二甲基亚砜、丙二醇、乙醇、甘油和聚乙二醇400中的一种或多种，优选选自二甲基亚砜、聚乙二醇400、丙二醇和乙醇中的一种或多种，更优选选自二甲基亚砜、丙二醇和聚乙二醇400的混合溶剂，或二甲基亚砜和丙二醇的混合溶剂。

46、本发明某一实施方案中，所述溶剂至少包括亚砜类溶剂，优选二甲基亚砜。

47、本发明某一实施方案中，所述溶剂在药物组合物b中的质量百分比为20％～50％，优选为30％～50％，例如为27％、28％、32％、33％、37％、37.2％、37.5％、37.8％、38％、42％、43％或48％。

48、本发明某一实施方案中，当所述溶剂为醇类溶剂和亚砜类溶剂的混合溶剂，所述醇类溶剂为丙二醇时，所述丙二醇和所述亚砜类溶剂的质量比为3:1～9:1；优选为4:1～8:1，例如为4.6:1、5.6:1、6.6:1或7.6:1。

49、本发明某一实施方案中，当所述溶剂为亚砜类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述醇类溶剂为丙二醇和聚乙二醇400时，所述丙二醇和所述亚砜类溶剂的质量比为10:1～1:1，优选为7:1～4:1，例如为6.4:1或5.4:1；所述聚乙二醇400和所述亚砜类溶剂的质量比为0.5:1～5:1，优选为1:1～3:1，例如为1:1或2:1。

50、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂选自酯类试剂、表面活性剂、醚类试剂、胆酸盐类试剂、醇类试剂、萜类试剂、亚砜类试剂和环糊精类试剂中的一种或多种。所述醚类试剂优选选自二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯月桂醚和聚乙二醇十六烷基醚中的一种或多种。所述胆酸盐类试剂优选选自去氧胆酸盐和/或甘氨胆酸盐。所述酯类试剂优选选自单月桂酸丙二醇酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单辛酸甘油酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、聚甘油油酸酯、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和大豆磷脂中的一种或多种。所述表面活性剂优选选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油中的一种或多种。所述醇类试剂优选选自脂肪醇类试剂和多元醇类试剂；所述脂肪醇类试剂优选选自乙醇、油醇和辛基月桂醇中的一种或多种；所述多元醇类试剂优选选自丙二醇。所述萜类试剂优选选自薄荷醇。所述亚砜类试剂优选选自二甲基亚砜。所述环糊精类试剂优选选自羟丙基-β-环糊精。

51、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、羟丙基-β-环糊精、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、去氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、单月桂酸丙二醇酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单辛酸甘油酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇十六烷基醚、薄荷醇、聚甘油油酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、油醇、辛基月桂醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、维生素e琥珀酸聚乙二醇酯和大豆磷脂中的一种或多种。

52、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂优选选自二乙二醇单乙基醚、羟丙基-β-环糊精、吐温80、单月桂酸丙二醇酯、辛酸癸酸单双甘油酯、单辛酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和丙二醇单辛酸酯中的一种或多种，例如为二乙二醇单乙基醚和羟丙基-β-环糊精的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、吐温80和单月桂酸丙二醇酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸单双甘油酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、吐温80和单辛酸甘油酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和单辛酸甘油酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和油酸乙酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和单月桂酸丙二醇酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚和丙二醇单辛酸酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、单辛酸甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合透皮促进剂；二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯和单辛酸甘油酯的混合透皮促进剂；或者二乙二醇单乙基醚、单辛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯的混合透皮促进剂。

53、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂更优选为二乙二醇单乙基醚和丙二醇单辛酸酯的混合透皮促进剂或二乙二醇单乙基醚、单辛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯的混合透皮促进剂。

54、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂在药物组合物b中的质量百分比为40％～80％，优选为50％～70％，例如为49％、54％、59％、64％或69％。

55、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和羟丙基-β-环糊精的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和羟丙基-β-环糊精的质量比为2:1～4:1，例如为3.27:1。

56、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、吐温80 和单月桂酸丙二醇酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和单月桂酸丙二醇酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。所述吐温80和单月桂酸丙二醇酯的质量比为2:1～4:1，例如为3:1。

57、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸单双甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸单双甘油酯的质量比为4:1～10:1，例如为4.9:1或9.8:1。

58、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。

59、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、吐温80 和单辛酸甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和单辛酸甘油酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。所述吐温80和单辛酸甘油酯的质量比为0.5:1～2:1，例如为1:1。

60、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和单辛酸甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和单辛酸甘油酯的质量比为4:1～10:1，例如为4.9:1或9.8:1。

61、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和油酸乙酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和油酸乙酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。

62、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和单月桂酸丙二醇酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和单月桂酸丙二醇酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。

63、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。所述辛酸癸酸单双甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为0.5:1～2:1，例如为1:1。

64、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚和丙二醇单辛酸酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和丙二醇单辛酸酯的质量比为3:1～6:1，例如为4.9:1。

65、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、单辛酸甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。所述单辛酸甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为0.5:1～2:1，例如为1:1。

66、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸单双甘油酯和单辛酸甘油酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和单辛酸甘油酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。所述辛酸癸酸单双甘油酯和单辛酸甘油酯的质量比为0.5:1～2:1，例如为1:1。

67、本发明某一实施方案中，所述透皮促进剂为二乙二醇单乙基醚、单辛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯的混合透皮促进剂时，所述二乙二醇单乙基醚和丙二醇单辛酸酯的质量比为8:1～10:1，例如为9.8:1。所述单辛酸甘油酯和丙二醇单辛酸酯的质量比为0.5:1～2:1，例如为1:1。

68、本发明某一实施方案中，所述的药物组合物b由所述活性成分a、所述活性成分b、所述溶剂和所述透皮促进剂组成。

69、本发明某一实施方案中，所述的药物组合物b优选由下列任一方案所示的组分组成：

70、方案一：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、28％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和15％的羟丙基-β-环糊精；

71、方案二：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、23％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、15％的吐温80和5％的单月桂酸丙二醇酯；

72、方案三：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、38％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和5％的辛酸癸酸单双甘油酯；

73、方案四：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、38％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和5％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；

74、方案五：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、5％的吐温80和5％的单辛酸甘油酯；

75、方案六：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、38％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和5％的单辛酸甘油酯；

76、方案七：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、38％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和5％的油酸乙酯；

77、方案八：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、38％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和5％的单月桂酸丙二醇酯；

78、方案九：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和10％的辛酸癸酸单双甘油酯；

79、方案十：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、5％的辛酸癸酸单双甘油酯和5％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；

80、方案十一：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和10％的丙二醇单辛酸酯；

81、方案十二：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜和10％的单辛酸甘油酯；

82、方案十三：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、5％的单辛酸甘油酯和5％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯；

83、方案十四：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、5％的辛酸癸酸单双甘油酯和5％的单辛酸甘油酯；

84、方案十五：1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、5％的单辛酸甘油酯和5％的丙二醇单辛酸酯。

85、以上百分比均为质量百分比。

86、本发明某一实施方案中，所述的药物组合物b优选由1％的式i所示化合物、2％的米诺地尔、49％的二乙二醇单乙基醚、33％的丙二醇、5％的二甲基亚砜、0～5％的单辛酸甘油酯和5～10％的丙二醇单辛酸酯组成。(以上百分比为质量百分比)。

87、本发明某一实施方案中，所述的药物组合物b更优选为方案十一和方案十五。

88、本发明某一实施方案中，所述的药物组合物b的剂型可以为糊剂、涂剂、涂膜剂、搽剂、乳剂、软膏剂、乳膏剂、酊剂、贴剂、贴膏剂或凝胶剂；优选为搽剂。

89、本发明还提供了上述药物组合物b的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：将所述活性成分a、所述活性成分b和药学上可接受的载体混合，所述药学上可接受的载体包括溶剂和透皮促进剂，即可。

90、本发明某一实施方案中，当所述溶剂包括亚砜类溶剂时，所述的药物组合物b的制备方法优选包括以下步骤：

91、(1)将所述活性成分a、所述活性成分b与所述亚砜类溶剂混合，得到混合液1；

92、(2)将步骤(1)的混合液1与所述其他的溶剂和所述透皮促进剂混合，得到所述药物组合物b。较佳地，所述活性成分a优选为式i所示化合物，和/或，所述活性成分b优选为米诺地尔。

93、本发明某一实施方案中，步骤(2)中，所述混合可为将所述其他的溶剂和所述透皮促进剂加入到步骤(1)的混合液1中。

94、本发明某一实施方案中，步骤(2)中，所述混合可为通过搅拌混合均匀。

95、本发明还提供了一种式i所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、如上所述组合药物、如上所述药物组合物a、如上所述药物组合物b或如上所述组合药盒在制备预防、缓解或治疗斑秃的药物中的用途，其中，所述用途不为药物组合物c在制备预防、缓解或治疗斑秃的药物中的用途，所述药物组合物c包括下列以质量分数计的组分：0.1％-3％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂；所述溶剂选自水、甘油、聚乙二醇400、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙二醇和乙醇中的一种或多种；所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、尿素、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、环糊精、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇十六烷基醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、去氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、单辛酸甘油酯、辛酸葵酸单双甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种，

96、

97、本发明还提供了一种用于治疗斑秃的方法，其包括向有此需要的受试者(例如人)给予治疗有效量的如上所述的式i所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、如上所述组合药物、如上所述药物组合物a、如上所述药物组合物b或如上所述组合药盒，其中，所述方法不为向有此需要的受试者(例如人)给予治疗有效量的药物组合物c，所述药物组合物c包括下列以质量分数计的组分：0.1％-3％的式i所示化合物或其药学上可接受的盐、35％-93％的溶剂和5％-63％的透皮促进剂；所述溶剂选自水、甘油、聚乙二醇400、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙二醇和乙醇中的一种或多种；所述透皮促进剂选自二乙二醇单乙基醚、氮酮、尿素、油酸、己二酸二异丙酯、薄荷醇、n-甲基吡咯烷酮、咪脲、没食子酸丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、环糊精、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、聚乙二醇十六烷基醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、司盘85、去氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、单辛酸甘油酯、辛酸葵酸单双甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯和山嵛酸甘油酯中的一种或多种，

98、

99、除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义：

100、术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。

101、术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结晶后形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。

102、术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质，其中，药学上可接受的盐与上文术语“药学上可接受的盐”的含义相同，溶剂为化学计量的或非化学计量的。

103、术语“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部或handbook of pharmaceutical excipients(raymond c rowe,2009sixthedition)。

104、术语“透皮促进剂”也称为“透皮吸收促进剂”，其是指能渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料,可以辅助药物穿过角质层、扩散通过皮肤,由毛细血管进入体循环。透皮促进剂应具备以下条件：①对皮肤和肌体无药理作用,无毒、无刺激性及无过敏反应；②应用后立即起作用,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；③不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失；④不与药物和其他辅料产生物理化学作用。

105、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

106、本发明所用试剂和原料均市售可得。

107、本发明的积极进步效果在于：本发明的组合药物、药物组合物具有较佳地渗透性、稳定性和安全性，对治疗斑秃有较好地治疗效果，适用于局部外用。