七氟烷在抗结核分枝杆菌感染中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种吸入麻醉剂在抗结核分枝杆菌感染中的应用。

背景技术：

1、结核病是由结核分枝杆菌侵入机体，引起的初发或继发性的慢性感染性疾病，严重危害人类健康(mac neila,glaziou p,sismanidis c,et al.global epidemiologyoftuberculosis and progress toward meeting global targets-worldwide,2018.mmwrmorb mortal wkly rep,2020,69(11):281-285.)。根据世界卫生组织最新报道显示，2022年结核病造成的病亡率仅次于冠状病毒感染(taghreed adam abmb.global tuberculosisreport 2023.geneva:world health organization,2023.)。且有研究表明，自2020年以来，结核病患病量和发病率都在逐年攀升(williams pm,pratt rh,walker wl,etal.tuberculosis-united states,2023.mmwr morb mortal wklyrep,2024,73(12):265-270.)，2022年我国新发结核病患者约74万。其中，肺结核是最常见的疾病类型。肺结核可感染人类多组织和器官，除了头发、指甲和牙齿外，其余组织器官均有发生结核病的报道。此外，约有5-10％的患者感染结核分枝杆菌后发展为肺外结核。我国是肺外结核的高负担国家，罹患肺外结核的患者占全部结核病患者的24.6％，明显高于世界平均水平(16％)(lit,yanx,du x,et al.extrapulmonary tuberculosis in china:anational survey.int jinfect dis,2023,128:69-77.)。肺外结核可以独立存在，也可以与肺结核同时存在。大多数情况下，肺外结核是由肺结核直接蔓延、淋巴循环或血液传播引起(pang y,an j,shu w,et al.epidemiology of extrapulmonary tuberculosis among inpatients,china,2008—2017.emerg infect dis,2019,25(3):457-464.)，主要累及肠道、脑膜、淋巴结、骨骼、关节、肾脏和皮肤等组织(acharya b,acharya a,gautam s,et al.advances indiagnosis of tuberculosis:an update into molecular diagnosis of mycobacteriumtuberculosis.mol biol rep,2020,47(5):4065-4075.)。其中，以淋巴结核、骨关节结核最为常见。肺结核病的治疗主要使用联合化疗，但部分肺结核患者由于化学治疗反复失败，或是肺部形成大的空洞病灶，需要采用手术的方法切除结核病灶。骨结核会影响骨骼发育，易致残，是肺外结核累积的主要部位(吕晶.优质护理在骨结核患者术后康复的应用效果分析[j].中国伤残医学,2021,29(8):62-63；何英芳.综合康复护理措施对骨结核患者生活质量及预后的影响[j].医学理论与实践,2020,33(13):2224-2225.)，常发病于人体髋关节、腰椎、膝关节等部位。淋巴结核患者常引起患者淋巴结肿大和化脓，可形成含有大量液体的脓包，因此手术治疗对肺外结核的治疗至关重要。为了保障手术的顺利开展，有效减轻患者的疼痛，维持患者生命体征的稳定，可靠的麻醉工作是非常有必要的。麻醉既能够消除或极大减轻病人在手术过程中的疼痛感，从而提高病人的舒适度和合作度，也能够通过麻醉使病人在手术中保持静止，避免因疼痛而产生的移动，确保手术的精确性和安全性。此外，麻醉还可以减少病人的紧张和焦虑，降低手术过程中的应激反应，有利于病人的术后恢复。

2、七氟烷属于新型卤化类全身麻醉药物之一，1968年regan首次合成七氟烷，1975年wallin等对其理化性质、药理及毒理作用进行评价，日本最早于1990年正式批准临床应用，我国上市时间为2005年(wang sq,fang f,xue zg,et al.neonatal sevofluraneanesthesia induces long-term memory impairment and decreases hippocampal psd-95expression without neuronal loss[j].eur rev medpharmacol sci,2013,17(7):941-950.)。七氟烷通过吸入方式进入人体中从而达到临床麻醉的诱导、维持等效果，具有血气分配系数低、诱导及苏醒迅速、肝功能影响小、镇静与镇痛效果显著等优点(alifierm,olsson b,andreasson u,et al.cardiac surgery isassociated with biomarkerevidence ofneuronal damage[j].jalzheimers dis,2020,74(4):1211-1220.)，且该药物能够与多种药物实现静脉-吸入复合诱导，因此广泛应用于外科手术。通常七氟烷以2％～4％浓度进行诱导麻醉、以3％维持时，对于儿童患者诱导浓度可高达8％。目前，未见有七氟烷抗结核感染的相关报道。

技术实现思路

1、本发明发现麻醉药物七氟烷对于体外和痰标本中的结核分枝杆菌具有较好的抑菌活性，且其对细胞毒性较低，安全性好。基于此，完成了本发明。

2、第一方面，本发明提供七氟烷在制备抑制结核分枝杆菌产品中的应用，所述产品中含有七氟烷。

3、进一步，所述的结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌临床分离株、结核分枝杆菌标准株或结核分枝杆菌感染的患者携带的结核分枝杆菌。

4、进一步，所述抑制结核分枝杆菌产品包括医用产品或非医用产品。

5、更进一步，所述医用产品是指医用药物，所述非医用产品是指实验试剂或抑菌剂。

6、进一步，所述产品中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

7、更进一步，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料、难溶性载体材料和/或肠溶性载体材料中的一种或多种。

8、进一步，所述水溶性载体材料包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和/或有机酸中的一种或多种。

9、进一步，所述难溶性载体材料包括但不限于乙基纤维素和/或胆固醇硬脂酸酯中的一种或多种。

10、进一步，所述肠溶性载体材料包括但不限于醋酸纤维素酞酸酯和/或羧甲乙纤维素中的一种或多种。

11、进一步，所述产品可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂和/或冻干粉针剂中的一种或多种。

12、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

13、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。

14、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。

15、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

16、进一步，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

17、进一步，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。

18、进一步，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

19、进一步，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。

20、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。

21、进一步，所述丸剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、粘合剂和/或崩解剂。

22、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土和/或滑石粉中的一种或多种。

23、进一步，所述粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊和/或面糊中的一种或多种。

24、进一步，所述崩解剂包括但不限于琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。

25、进一步，所述栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括但不限于聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和/或半合成甘油酯中的一种或多种。

26、进一步，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。

27、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。

28、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

29、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

30、第二方面，本发明提供七氟烷在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌感染导致的疾病的药物中的应用，所述药物中含有七氟烷，所述七氟烷通过抑制结核分枝杆菌活性发挥作用。

31、进一步，所述的结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌临床分离株、结核分枝杆菌标准株或结核分枝杆菌感染的患者携带的结核分枝杆菌。

32、进一步，所述预防和/或治疗结核分枝杆菌感染导致的疾病的药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

33、更进一步，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料、难溶性载体材料和/或肠溶性载体材料中的一种或多种。

34、进一步，所述预防和/或治疗结核分枝杆菌感染导致的疾病的药物可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂和/或冻干粉针剂中的一种或多种。

35、更进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

36、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

37、进一步，所述预防和/或治疗结核分枝杆菌感染导致的疾病的药物可以经注射给药、腔道给药、呼吸道给药或粘膜给药。

38、更进一步，所述注射给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；所述腔道给药包括经直肠或阴道给药；所述呼吸道给药包括经鼻腔给药。

39、第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含七氟烷和另一种抗结核分枝杆菌感染的活性成分，所述药物组合物具有以下至少一种功效：

40、a)抑制结核分枝杆菌活性；

41、b)抗结核分枝杆菌感染；

42、c)预防和/或治疗结核分枝杆菌所致疾病。

43、进一步，所述的结核分枝杆菌包括结核分枝杆菌临床分离株、结核分枝杆菌标准株或结核分枝杆菌感染的患者携带的结核分枝杆菌。

44、进一步，所述另一种抗结核分枝杆菌感染活性成分包括抗生素和其他能够有利于抑制或杀灭结核分枝杆菌或提供患者抵抗力的活性成分中的一种或多种。

45、更进一步，所述抗生素包括利福平、乙胺丁醇、异烟肼、链霉素、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、阿米卡星、卷曲霉素、利福喷汀、利福布汀、贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺和/或氯法齐明中的一种或多种。

46、进一步，所述其他药物包括维生素、氨基酸、蛋白质和/或矿物质中的一种或多种。

47、进一步，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。

48、更进一步，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料、难溶性载体材料和/或肠溶性载体材料中的一种或多种。

49、优选的，所述载体材料为水溶性载体材料。

50、进一步，所述药物组合物可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂和/或冻干粉针剂中的一种或多种。

51、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。

52、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。

53、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

54、进一步，所述药物组合物可以经注射给药、腔道给药、呼吸道给药或粘膜给药。

55、更进一步，所述注射给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；所述腔道给药包括经直肠或阴道给药；所述呼吸道给药包括经鼻腔给药。

56、有益效果

57、1、本发明中的七氟烷对结核分枝杆菌具有很好的抑菌效果，七氟烷对结核分枝杆菌标准株(atcc27294)的mic为1.25％；3％、6％和9％的七氟烷处理8h后，结核分枝杆菌的菌落计数即可出现显著下降；9％的七氟烷处理24h，可导致结核分枝杆菌原始载量下降1个log。

58、2、痰标本中的结核分枝杆菌与6％和9％的七氟烷处理1h后即可出现细菌载量的降低；处理4h后，9％七氟烷组的细菌载量较对照组下降显著(p<0.01)。

59、3、七氟烷对细胞毒性较低，安全性好，可作为候选药物应用于抗结核分枝杆菌感染药物的开发；对于结核病患者进行手术治疗时，七氟烷及其组合物既可作为全身麻醉剂，也可在发挥麻醉效果的同时可抑制气道内的结核分枝杆菌生长。