一种可注射水凝胶材料及其制备方法和应用

本发明涉及医用材料，更具体的说是涉及一种可注射水凝胶材料及其制备方法和应用。

背景技术：

1、内镜黏膜下剥离术(esd)是近年来治疗消化道早癌和癌前病变的微创治疗手段之一，具有创伤小、疼痛低、恢复快等优势，能极大地减少手术给患者带来的伤害和痛苦，适用于食管、胃、十二指肠等上消化道及结、直肠的黏膜下良性肿瘤、黏膜的早期癌变以及具有癌变倾向病变的切除治疗。esd程序的标准步骤通常包括：确定病灶边界的圆周标记、病灶周围不同部位的黏膜下注射、圆周清扫、黏膜下剥离和伤口处理。其中，术中黏膜下注射抬高病灶是安全成功的关键，因为它可以抬高待切除的黏膜，并将其与肌肉层隔离，在进行整体切除时，可以减少穿孔和出血的风险。

2、多种黏膜下注射材料(sim)已应用于esd，包括生理盐水、高渗盐水、葡萄糖溶液、甘油、羟丙基甲基纤维素和透明质酸钠等。然而，这些产品都存在许多缺陷，难以达到治疗要求。生理盐水虽然具有生物相容性强、成本低廉、毒性小等特点，但因为流动性太强导致的它对黏膜的支撑作用太弱，在手术过程中会渗入周围组织，难以长时间维持粘膜下垫的高度，并且需要反复多次补充注射。粘性聚合物溶液比生理盐水在维持抬高时间方面具有更好的效果，如透明质酸钠，羧甲基淀粉钠和纤维蛋白胶等，但越来越多的esd临床病例表明，随着手术时间的增加，液体渗漏和黏膜塌陷导致的穿孔和延迟出血等一系列术中和术后问题仍然难以解决。

3、水凝胶是有三维网络结构的聚合物，具有良好的渗透性、透明性、生物相容性和生物可降解性，被广泛用于生物医用领域。在esd手术过程中，水凝胶前体以液体的形式在黏膜下注射，然后在温度、ph值、酶和外源光诱导聚合等生理条件下原位凝胶化形成类固态水凝胶，该凝胶可作为黏膜衬垫，使黏膜层与肌肉层分离，减少手术过程中出血与穿孔等手术并发症，并且能避免在手术过程中重复注射。例如公开号为cn116510092a的专利申请公开了一种温敏水凝胶是在室温下以溶胶形式注入黏膜下层，随后在体温下自发原位凝胶化并抬高黏膜，可显著缩短手术时间，但在临床上应用于esd手术时，一旦在长注射管中达到体温，温敏水凝胶可能会过早凝胶化导致长管堵塞，使注射困难。公开号为cn116688253a的专利提到一种丙烯酰胺基水凝胶，虽然该凝胶成胶速度快，但是残留的水凝胶无法降解，需要洗脱；另外剪切稀化水凝胶也在研究用于黏膜下注射材料，但纯物理交联的水凝胶一般强度较差，与临床要求存在差距。因此，开发一种用于esd黏膜注射的新型原位固化水凝胶是当前esd研究的新趋势。

4、如何针对现有esd中黏膜下注射水凝胶注射困难、难以降解、成胶强度不足等缺点，研发一种可注射水凝胶材料及其制备方法和在制备内镜黏膜下剥离术中用于分离黏膜层和肌肉层的材料中的应用是本领域技术人员亟需解决的问题。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种可注射水凝胶材料及其制备方法和应用。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种可注射水凝胶材料，包括改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液，所述改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液的体积比为(1-3):(1-3)。

4、本发明的有益效果：

5、本发明可注射水凝胶材料将改性天然多糖溶液和金属离子盐溶液混合，快速通过物理交联形成凝胶，具有原料易得、成本低、注射简单、能快速在病灶原位成胶、成胶后强度高、透明度高和可生物降解等优点，此外还能提高术中止血效果，克服了现有水凝胶材料注射时易发生堵塞、凝胶化条件苛刻、凝胶强度差和需要洗脱等缺点，同时可以实现保护黏膜、减少穿孔或出血、提高手术能见度等多种临床功能。

6、1)本发明效果优异，改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液混合后不需机械搅拌，接触即可在20-120s内形成果冻状凝胶，反应迅速；

7、2)可通过改变改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液的浓度改变水凝胶的模量，使凝胶适合不同手术部位的要求；

8、3)凝胶形状保持持久，将病变区域的粘膜层抬高而与固有肌层有效分离，利于病灶的彻底切除并避免切除过程中把消化道切穿而带来不必要的风险；

9、4)凝胶透明性好，提高医生的操作视野清晰度；

10、5)本发明的水凝胶材料生物降解性好，不需要用洗脱剂，在体内能自然降解；

11、6)本发明采用的原料成本低且生物相容性好，对人体安全可靠。

12、7)本发明水凝胶除了注射压力小，形成的凝胶对黏膜的抬高效果显著，能有效抬高病灶，还有止血抗菌的功效，促进术后伤口愈合。

13、进一步，上述改性天然多糖溶液为羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、氧化透明质酸或变性淀粉中的一种或几种的溶液；

14、上述复配金属盐溶液包括金属盐溶液、添加剂和止血剂，上述金属盐溶液中的金属离子为ca2+、ba2+、zn2+或fe2+中的一种或几种。

15、采用上述进一步技术方案的有益效果：改性天然多糖有良好的生物相容性和可降解性，且分子链上的基团可快速与金属离子反应通过形成物理交联形成凝胶。

16、更进一步，上述金属盐溶液中的酸根离子为cl-、so42-、po43-或co32-中的一种或几种。

17、进一步，上述改性天然多糖溶液中改性天然多糖的浓度为0.05％-1.0％(w/v)，上述复配金属盐溶液中的金属盐的浓度为0.02％-0.4％(w/v)。

18、进一步，上述改性天然多糖溶液或复配金属盐溶液中的溶剂为纯水、氯化钠溶液和磷酸缓冲液中的一种或几种。

19、更进一步，上述氯化钠溶液为浓度为0.9％(w/v)的氯化钠水溶液，上述磷酸缓冲液为浓度为10％(w/v)的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾缓冲液，ph值为5。

20、进一步，上述添加剂的浓度为0.01％-0.02％(w/v)，上述止血剂的浓度为0.01％-0.02％(w/v)。

21、采用上述进一步技术方案的有益效果：能提高术中止血效果。

22、更进一步，上述添加剂为靛蓝二磺酸钠、亚甲基蓝、亮蓝、台盼蓝或甲苯胺蓝中的一种或几种，上述止血剂为盐酸万古霉素、ε-聚赖氨酸、埃洛石、蒙脱石或姜黄素中的一种或几种。

23、采用上述进一步技术方案的有益效果：提高术中凝胶的能见度。

24、进一步，上述改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液的体积比为1:1、2:1或3:1。

25、本发明还提供一种可注射水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：

26、将改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液分别注射在相同位置使改性天然多糖溶液和复配金属盐溶液接触成胶，得到上述可注射水凝胶材料。

27、进一步，上述接触成胶所需时间为20～120s。

28、更进一步，上述注射采用内窥镜专用注射器注射。

29、进一步，上述改性天然多糖溶液的制备方法包括以下步骤：

30、将羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、氧化透明质酸或变性淀粉中的一种或几种加入溶剂中混合均匀，得到改性天然多糖溶液。

31、进一步，上述复配金属盐溶液的制备方法包括以下步骤：

32、将ca2+、ba2+、zn2+或fe2+盐中一种或几种加入溶剂中溶解，并加入添加剂和止血剂混合均匀，得到复配金属盐溶液。

33、本发明还提供一种上述可注射水凝胶材料或上述制备方法在制备内镜黏膜下剥离术中用于分离黏膜层和肌肉层的材料中的应用。