可生物降解的组织填充剂及多孔聚酯微球的制备方法与流程

本发明涉及生物医用材料，具体涉及一种可生物降解的组织填充剂及多孔聚酯微球的制备方法。

背景技术：

1、随着生物材料科学及临床医学技术的发展，整形美容行业从手术美容转向了微创类非手术美容，推动了微创注射美容类产品的快速发展，提供了一些创伤小、恢复快的美容手段。

2、目前，常规的组织填充产品包括透明质酸、胶原蛋白、羟基磷灰石以及自体脂肪颗粒等，这些产品都具有较好的填充效果和一定的生物相容性。但是常规的透明质酸及胶原蛋白的降解周期较短，虽然可以通过交联延长降解时间，但若交联程度较大，存在交联剂残留的安全性风险。

3、随着再生医学的发展，人们对医美填充材料也不单单满足于单纯的物理填充，不仅要求材料自身具有优异的理化性能和可靠的生物安全性，还需要材料能够诱导人体组织的自身修复和再生能力。目前，公布号为cn113769164b的专利介绍了一种聚已内酯微球及其制备方法和用途，公布号为cn105879124b的专利介绍了一种注射用左旋聚乳酸填充剂及其制备方法，它们的共同特点是均为实心的聚酯微球。

4、从结构上来讲，实心微球降解较慢，细胞无法穿过微球形成连续均匀的再生胶原，带有多孔结构的微球可以实现细胞的均匀生长和胶原再生，但是多孔微球的工艺复杂、产业化制备相对困难，并且孔洞尺寸、孔隙率以及孔间连通性较难控制。

5、因此，开发一种简单高效、易于调控微球结构并且产率较高的生产工艺，提供一种含有可生物降解的多孔微球组织填充剂以实现多孔微球的工业化制备，避免再生胶原无法连续均匀生成是本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明提供了一种可生物降解的组织填充剂及多孔聚酯微球的制备方法，已解决由实心微球产生的再生胶原无法连续均匀生成的技术问题。

2、经发明人实验发现，多孔微球具有贯穿的通孔有利于细胞进入，并逐步形成细胞增殖的微环境，在微孔结构的引导下形成再生胶原网状结构，达到更自然的修复效果，但多孔微球的制备工艺复杂较难以实现工业化。

3、针对以上方案所存在的缺陷，均是发明人在经过实践并仔细研究后得出的结果，因此，上述问题的发现过程以及下文中本公开针对上述问题所提出的解决方案，都应该是发明人在本公开过程中对本公开做出的贡献。

4、为了解决上述技术问题，本发明提供了一种可生物降解的组织填充剂，包括：多孔聚酯微球、增稠剂、赋形剂、麻药和营养物质；其中所述多孔聚酯微球为可生物降解的高分子聚酯制备得到的具有孔洞结构的微球；所述孔洞结构为贯穿式多孔结构和部分贯穿式多孔结构；所述多孔聚酯微球的粒径为100-500微米，孔隙率为20-99％；所述多孔聚酯微球在所述多孔聚酯微球组织填充剂中的质量百分比为1-60％。

5、进一步的，所述可生物降解的高分子聚酯包括聚乳酸、聚己内酯、聚对二氧环己酮、聚羟基脂肪酸酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸-乙二醇共聚物中的任意一种或者多种的组合；其中所述可生物降解的高分子聚酯的分子量为10000-500000。

6、进一步的，所述增稠剂为天然高分子增稠剂和纤维素增稠剂中的任意一种；所述天然高分子增稠剂包括透明质酸及盐形式、可溶性淀粉、阿拉伯胶、果胶、琼脂、明胶和海藻糖中的任意一种或多种的组合；所述纤维素增稠剂包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和甲基纤维素中的任意一种或多种的组合；所述赋形剂包括甘露醇、葡萄糖、葡聚糖和山梨醇中的任意一种或多种的组合；所述麻药包括利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、罗哌卡因和布比卡因中的任意一种或多种的组合；所述营养成分包括氨基酸、烟酰胺、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、多肽、蛋白质、多糖、多元醇、维生素和脂质中的任意一种或多种的组合。

7、又一方面，本发明还提供了一种如前所述的可生物降解的组织填充剂的制备方法，所述组织填充剂的剂型为冻干粉型，包括如下步骤：步骤s11，将预制备的多孔聚酯微球与增稠剂、赋形剂、麻药和营养物质按照一定比例在水相体系中溶解混合后，装入西林瓶内通过冷冻干燥法去除水分得到固体填充剂；步骤s12，将步骤s11中得到的固体填充剂采用辐照或环氧乙烷方式进行灭菌处理，得到冻干粉型的组织填充剂；其中所述水相体系包括注射用水、生理盐水和磷酸盐缓冲液中的任意一种。

8、第三方面，本发明还提供了一种如前所述的可生物降解的组织填充剂的制备方法，所述组织填充剂的剂型为预灌封注射器型，包括如下步骤：步骤s21，将预制备的多孔聚酯微球与增稠剂、赋形剂、麻药和营养物质按照一定比例在水相体系中溶解混合后，装入预灌封注射器；步骤s22，将步骤s21中得到的预灌封注射器进行湿热灭菌方式进行灭菌处理，得到预灌封注射器型的组织填充剂；其中所述水相体系包括注射用水、生理盐水和磷酸盐缓冲液中的任意一种。

9、第四方面，本发明还提供了一种如前所述的多孔聚酯微球的制备方法，所述多孔聚酯微球为贯穿式多孔结构的微球，包括如下步骤：步骤s31，在1-10ml0.1-10％的致孔剂水溶液中倒入20ml溶解有0.5-10g可生物降解的高分子聚酯的有机相，100-10000rpm搅拌，冰水浴控温，得到初乳；步骤s32，将初乳倒入0.1-10％表面活性剂水溶液中进行搅拌得到复乳；步骤s33，将复乳经过升温处理，将有机相以及致孔剂去除，并对微球进行固化，洗涤过滤并收集平均粒径为100-500μm及孔隙率为20-99％的多孔微球，并放入0.1-10m的氢氧化钠溶液中进行水解后流水洗涤过滤收集，得到贯穿式多孔结构的多孔聚酯微球。

10、进一步的，所述致孔剂为温敏型物质；所述有机相包括二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮和甲醇中的任意一种或多种的组合；所述表面活性剂包括聚乙烯醇、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠、单十二烷基磷酸酯钾、十二烷基苯磺酸钠、司班80和明胶中的任意一种或多种的组合；所述升温处理的设定温度高于所述有机相的沸点温度。

11、第五方面，本发明还提供了一种如前所述的多孔聚酯微球的制备方法，所述多孔聚酯微球为部分贯穿式多孔结构的微球，包括如下步骤：s41，将无机物倒入20ml溶解有0.5-10g可生物降解的高分子聚酯的有机相中，100-10000rpm搅拌并倒入的0.1-10％表面活性剂水溶液中进行搅拌得到乳液；步骤s42，将乳液经过升温处理，将有机相去除，并对微球进行固化，洗涤过滤并收集平均粒径为100-500μm的微球，并放入无机物去除溶液刻蚀微球表面的无机物后流水洗涤过滤收集，最终得到孔隙率为20-99％的部分贯穿式多孔结构的多孔聚酯微球。

12、进一步的，所述无机物包括碳酸钙、羟基磷灰石、草酸钙、硅酸钙、磷酸钙、酒石酸钙、碳酸镁和氧化镁中的任意一种或多种的组合；所述无机物去除溶液包括乙二胺四乙酸、酸溶液和碱溶液中的任意一种；所述酸溶液的浓度为0.1～12mol/l；所述碱溶液的浓度为0.1～10mol/l。

13、第六方面，本发明还提供了一种如前所述的可生物降解的组织填充剂或如前所述的方法制得的可生物降解的组织填充剂在医学美容皱纹纠正和组织填充领域的应用。

14、本发明的有益效果是，本发明的可生物降解的组织填充剂及多孔聚酯微球的制备方法通过设置可生物降解的多孔聚酯微球作为组织再生支架，利用其高互联性使细胞能够更有效地在多孔结构中连续均匀生成，同时也为营养物质的运输和废物的清除提供了体表面积，增强了再生细胞的附着力和增殖能力，另外多孔结构也为新生的细胞提供了包裹保护功能以免受物理损伤；除此以外，多次乳化法制备的贯穿式多孔结构和刻蚀法制备的部分贯穿多孔结构均为多孔微球在组织填充剂中的工业化生产提供了更简易高效的方法。

15、本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点在说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。

16、为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。