一种桃红四物汤颗粒剂制备方法与流程

本发明属于中药制剂，具体涉及一种桃红四物汤颗粒剂制备方法。

背景技术：

1、桃红四物汤为国家公布的一百首古代经典名方之一，经典名方是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。为使经典名方更好地服务于人类健康，国家鼓励将经典名方开发成中成药制剂，并于2017年出台了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》等一系列文件；根据古代经典名方中药复方制剂注册要求，经典名方研究的重点就是采用传统工艺制备，使制剂与经典名方的物质基准（汤剂）保持一致；由于中药成份复杂，使得工艺设计尤其重要，不能只靠某些成分的检测来判断；桃红四物汤是这一百个品种中关注度最高的一个，据说参与研究的企业上百家，但至今尚无一家上市获批。

2、桃红四物汤由桃仁、红花、当归、熟地黄、白芍和川芎六味中药组成，具有活血化瘀、养血的作用；六味药材中或多或少均含有挥发成份；物质基准样品的制备是，以上六味药加水煎煮，过滤，得汤剂。而颗粒剂的制备是，六味药加水煎煮，过滤，滤液浓缩，得浸膏，加辅料湿法颗粒，干燥；或浸膏干燥、粉碎，加辅料干法制粒，得颗粒；挥发性成分在煎煮时会有一部分进入汤液中，而在颗粒剂后续的药液浓缩、浸膏干燥或颗粒干燥的工序中会损失掉，从而不能与物质基准汤剂保持一致；这一问题在目前桃红四物汤的研究中常常被忽视，没有考虑挥发性成份，或只对其中部分药材的挥发油进行收集，在后续制剂工艺中加入；如cn202311477850.6，工艺设计中没有考虑挥发成份，cn202310792643.3，采用二氧化碳超临界萃取法，先将桃仁、当归、川芎进行挥发油提取，得到挥发油混合物和混合药渣；将混合药渣与红花、白芍、熟地合并煎煮，cn201511002138.6，将川芎和当归蒸馏提取挥发油，挥发油采用β-环糊精包合制成β-环糊精包合物；药渣与其余饮片加入总投料量5～15倍重量的水，煎煮提取2次；滤液真空浓缩；取浓缩液进行喷雾干燥，得喷干粉，将喷干粉采用气流粉碎机粉碎成超微粉；将超微粉与β-环糊精包合物混匀，加入麦芽糊精干法制粒，即得。

3、现有技术先对部分药材提取挥发油，使得这部分药材的提取时间比不收集挥发性成份的药材及物质基准样品（汤剂）制备的提取时间要长，且六味药先分组提取与合并提取有可能导致颗粒剂与汤剂物质基础不一致，在《已上市中药药学变更研究技术指导原则》中“多种饮片合并提取与分开提取的改变”被列入重大变更；重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。且采用二氧化碳超临界萃取，对设备、系统要求多，工艺操作复杂，全程在高压状态下进行，危险性高，费时、费事、成本高；提取收集的挥发性成份，还要通过环糊精包合后在后续的成型工序中加入。

4、现有环糊精包合常用制备方法有：（1）饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法），将客分子物质或其溶液加入饱合的环糊精水溶液中，在一定的温度下搅拌相当时间后冷却使沉淀，过滤，干燥即可，干燥方法有冷冻干燥、喷雾干燥、低温干燥；这是目前研究中采用最多的方法，一般在磁力搅拌器或电动搅拌器中进行。（2）超声法，将客分子物质加入环糊精的饱和水溶液中用超声波破碎仪或超声波清洗机选择合适的超声强度和时间，将析出的沉淀按上述方法处理即得。（3）研磨法，将客体分子加入环糊精与水混合的糊状物中（2～5倍水），混合研磨，使客体分子嵌入环糊精的空腔中形成包合物，干燥；以上方法影响因素多，技术条件苛刻，包合率低，同样费时、费事，还要额外增加包合设备装置。

5、由此可见，现有桃红四物汤关于挥发性成份工艺设计存在严重缺陷，为解决这一问题，需要设计一个更为合理的桃红四物汤制备工艺。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种桃红四物汤颗粒剂制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种桃红四物汤颗粒剂制备方法，将酒地黄、酒当归、酒白芍、川芎、燀桃仁、酒红花于提取罐中加水煎煮，固液分离，合并滤液；其特征在于：在所得到的滤液中加入β-环糊精，浓缩，得浸膏，利用β-环糊精桶状的结构，使得挥发油被吸附在β-环糊精内；将吸附有挥发油的β-环糊精与滤液一同浓缩得到浸膏，然后将浸膏干燥，粉碎，得干膏粉；干膏粉加入辅料，混合，干法制粒，得颗粒；或浸膏加辅料喷雾干燥，得颗粒。

4、所述β-环糊精的加入量为药液量的0.5～1.0%；加入方法，上述合并滤液经管道进入到搅拌罐，加入β-环糊精，搅拌转速为20～30rpm，搅拌时间10～20min得到混合液，再经管道进入浓缩罐。

5、桃红四物汤的处方组成及质量比为：酒地黄11.19、酒当归14.92、酒白芍5.60、川芎3.73、燀桃仁3.78、酒红花3.73。

6、所述提取罐为防漂浮提取罐。

7、所述燀桃仁粉碎成粗粉，用60～100目尼龙纱布袋包煎。

8、所述提取次数为2遍，每遍加水量为投料量的6～10倍，每次煎煮时间为1～2小时。

9、所述固液分离，所用设备为管式高速离心机，转速为 6000-8000rpm。

10、所述减压浓缩，蒸汽压力为0.1mpa～0.15mpa，温度≤70℃，真空度-0.08mpa～-0.09mpa。

11、所述浸膏相对密度1.25～1.35（60℃测）。

12、所述浸膏干燥为减压干燥，温度70～80℃，真空度-1.0～-0.8mpa，得干膏，干膏水分1～5%。

13、所述干膏粉，为干膏粉碎，过100目筛，得干膏粉。

14、所述混合粉，干膏粉加入麦芽糊精、糊精、可溶性淀粉的一种或几种，混合，得混合粉。

15、所述制粒为干法制粒，混合粉于干法制粒机中制粒，喂料速度14～20rpm，压轮转速10～20rpm，压轮间距0.1～0.2mm，收集能通过一号筛不能通过四号筛的颗粒，包装即得。

16、本发明提出的一种桃红四物汤颗粒剂制备方法，通过将β-环糊精加入到滤液中，利用β-环糊精桶状的结构在浓缩时吸附挥发油，将挥发油尽可能的留存在所制备的浸膏中，使得最终制得的桃红四物汤颗粒剂能还原古方，使得与物质基准汤剂保持一致。

17、采用防漂浮提取罐提取，管式离心机固液分离、在药液内加入β-环糊精，减压浓缩，同时将药液中的挥发油包于β-环糊精内，浸膏减压干燥，粉碎，加入辅料混合，干法制粒，得颗粒剂，包装即得；本方法提出的桃红四物汤颗粒剂制备方法具有如下优点：

18、本方法不用专门分组提取收集挥发油，提取工艺与现有技术比，在提取时间、提取方法上均能更好地和基准样品的提取工艺保持一致。

19、与现有技术先分组将含挥发性成分的药味提取挥发油，再与剩余药物合煎相比，节约提取时间，节约能耗。

20、本方法，挥发性药味提取时间短，能更好地保留有效成分，提高产品疗效。通常含有挥发性成分的药味煎煮时间应相对更短才对，而现有技术先收集挥发油，再与他药合煎，反而增加了挥发性药味的煎煮时间，不利于有效成的保留。

21、（4）不用专门增设环糊精包合装置，省事、省时、节约成本。

22、（5）本方法与现有二氧化碳超临界萃取法提取挥发油相比更安全，不用增设超临界萃取相关装置、设备、高压系统等。二氧化碳超临界萃取全程在高压状态下进行，危险性高。

23、（6）本方法对挥发油的保留更完全，不只是对部分药味收集挥发性成分。使颗粒剂与基准汤液质量能更好地保持一致。

24、（7）采用防漂浮提取罐，可避免红花裹团漂浮在液面上致有效成分得不到充分提取。

25、（8）本方法简单、易操作，不需要额外的固定设备投入，却收到了意想不到的效果。

26、本发明挥发油处置方法不仅适用于桃红四物汤，还适用于所有需要提取收集挥发性成分，然后再用环糊精包合回加到制剂中的中药组合物。