用于向肿瘤更佳地递送活性剂的方法与流程

本发明涉及通过皮肤递送药剂。用于递送药剂诸如生物活性剂的方法是本发明所考虑的。具体地讲，描述了用于将药剂靶向递送至表皮的一个或多个区并由此递送至一种或多种癌症肿瘤的方法。

背景技术：

1、在美国，癌症是导致死亡率的第二位主要原因，仅被心脏病取代，其中实体瘤占癌症死亡率的多于85％。目前，用于呈现实体瘤的患者的护理治疗标准是侵入性手术，然后是辅助性化学疗法和/或放射疗法。虽然这种策略有时被成功应用，但除了发展多药物抗性(mdr)之外，它还伴随有对正常细胞和组织的细胞毒性。

2、靶向癌症疗法提供了改善对实体瘤的治疗的潜力。思路是通过使治疗剂靶向实体瘤，对正常细胞和组织的细胞毒性可以被最小化并且潜在地限制药物抗性的出现。

3、目前已探索的靶向递送方法包括使用静脉内(i.v.)施用的携带药物有效载荷的纳米颗粒(np)(诸如胶束、脂质体和树枝状聚合物)用于将治疗剂靶向递送至实体瘤。目前，通过纳米颗粒将治疗剂全身性递送至实体瘤是三步过程：(1)将治疗剂全身性递送至肿瘤的不同区域；(2)将治疗剂输运穿过血管壁到实体瘤(外渗)中；和(3)治疗剂从邻近血管的肿瘤组织通过扩散穿过间质间隙到肿瘤细胞。

4、i.v注射的纳米粒子必须保留在全身循环中足够长的时间，以便一部分外渗并积聚在实体瘤组织内。由于高渗透性长滞留(epr)效应，纳米颗粒能够在实体瘤中积聚，masumura等,cancer research,(46),6387-6392(1986)。epr效应是经常与实体瘤相关的异常脉管系统的结果。肿瘤的脉管系统的特征通常在于含有排列不良的缺陷性内皮细胞的血管，所述内皮细胞具有通常缺乏平滑肌和基底膜的大开孔。然而，肿瘤内脉管系统、高肿瘤间质组织流体压力和肿瘤脉管系统组成异质性的程度使得使用这些类型的方法的一致性递送成问题。

5、因此，尽管存在epr效应，但是由于大部分纳米颗粒(>95％)积聚在其他器官和组织(例如肝脏、脾脏和肺)中，所以这些现有方法受到严重限制。进一步考虑这种效应，有迹象表明较大的纳米颗粒在肿瘤内更有效地积聚，但是从血液循环经受较高清除率，例如参见moghimim等,pharmacological reviews,2(53),283-318(2001)。

6、另外的方法是利用特异性配体/受体相互作用来主动靶向药物或药物载体纳米颗粒或修饰以增加血浆半衰期，从而增加epr效应的机会。例如，聚乙二醇化药物载体已显示具有增加的全身循环滞留性。观察到肿瘤递送的适度增加，但是仍然有>90％的递送剂量在数小时内被全身清除。主动靶向方法可以提供增加的药物释放选择性，但是同样受到限制，因为它们也依赖于最初的i.v.施用和随后的药物或药物载体的外渗，这同样可以导致在远离待治疗肿瘤的远处组织中的积聚。

7、例如，两种纳米颗粒药物制剂已经由fda批准，(多柔比星的100nm聚乙二醇化脂质体形式)和(130nm白蛋白结合的紫杉醇纳米颗粒)。虽然这些制剂表现出一些改善的药代动力学特性和降低的不良作用，但它们仅提供适度的存活益处。因此，这些现有纳米颗粒制剂的有限功效可能源自于它们不能有效地将治疗剂递送至实体瘤。

8、因此非常需要将增加浓度的药剂递送至实体瘤的新方法。

技术实现思路

1、本文所述的一个实施方案是将一种或多种药剂递送至受试者的一种或多种易感肿瘤的方法，所述方法包括：(a)使表皮的一层或多层与一种或多种可逆渗透增强剂接触，其中一种或多种可逆渗透增强剂诱导表皮的一个或多个屏障细胞对至少一种或多种药剂的渗透性的可逆增加；(b)在受控施用流速下以2至50,000个亚剂量施用一种或多种药剂的总液体用量，其中在一种或多种药剂在表皮内的任何随后扩散或移动之前，将一种或多种药剂的每个亚剂量独立地施用至表皮内的多个独立深度；并且其中在施用之后，一个或多个屏障细胞的渗透性恢复至在将表皮与一种或多种渗透增强剂接触之前的正常状态。

2、本文所述的另一个实施方案是通过向一种或多种肿瘤施用一种或多种生物活性剂来治疗患有包括一种或多种肿瘤的疾病的受试者的方法，所述方法包括：(a)将一个或多个具有2至50,000个递送结构的递送装置施加至包括血管系统和淋巴管系统的皮肤的一个或多个位点，其中递送装置使表皮的一个或多个层与一种或多种可逆渗透增强剂接触，所述一种或多种可逆渗透增强剂诱导表皮的一个或多个屏障细胞对至少一种或多种生物活性剂的渗透性的可逆增加；(b)通过递送装置在受控施用流速下以2至50,000个亚剂量施用一种或多种生物活性剂的总液体用量，其中一种或多种生物活性剂在表皮内的任何随后扩散或移动之前，将一种或多种生物活性剂的每个亚剂量独立地施用至表皮内的多个独立深度；其中在施用步骤之后，一种或多种生物活性剂更深地移动或扩散通过表皮至表皮的基底层并进入下层有活力真皮的至少一部分中以实现一个或多个易感毛细血管丛或毛细淋巴管丛对一种或多种生物活性剂的一部分的摄取；其中在施用和摄取之后，一种或多种生物活性剂通过血管系统或淋巴管系统循环至一种或多种肿瘤；并且其中与相同的一种或多种生物活性剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，将更高浓度的一种或多种生物活性剂递送至一种或多种肿瘤。

3、在本文所述的实施方案的一些方面，表皮包括无活力表皮和有活力表皮。

4、在本文所述的实施方案的一些方面，多个独立深度在表皮内具有组合性平均施用深度，其中每个独立施用的亚剂量在表皮内处于为更深深度、更浅深度或相同深度的深度处。

5、在本文所述的实施方案的一些方面，将一种或多种药剂的总液体用量施用至表皮内的多个深度包括施用至无活力表皮的至少一部分和/或有活力表皮的至少一部分内的一定深度。

6、在本文所述的实施方案的一些方面，表皮内的多个深度为超过受试者表皮的最浅表面层约1μm至约500μm。

7、在本文所述的实施方案的一些方面，将一种或多种药剂的总液体用量施用至仅由一个或多个有活力表皮层而没有无活力表皮层组成的表皮内的多个深度。

8、在本文所述的实施方案的一些方面，在有活力表皮内的多个深度为超过最深无活力表皮层约1μm至约250μm，但仍在有活力表皮内。

9、在本文所述的实施方案的一些方面，独立的多个深度的平均值在表皮内表现出超过表皮的最浅表面层约70μm至约175μm的组合性平均亚剂量递送深度。

10、在本文所述的实施方案的一些方面，有活力和/或无活力表皮内的每一个独立亚剂量施用深度的频率表现出深度的高斯分布。

11、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂通过将一个或多个递送装置施加至皮肤的一个或多个位点来施用。

12、在本文所述的实施方案的一些方面，递送装置包括阵列，所述阵列包括2至50,000个与在液体载体媒介物中的一种或多种药剂流体连通的递送结构，其中递送装置包括用于控制施用流速的机构；其中递送结构包括用于穿透表皮的至少最浅层的机构；并且其中在液体载体媒介物中的一种或多种药剂通过递送结构递送至受试者的有活力表皮内的多个深度，从而施用一种或多种药剂的2至50,000个亚剂量。

13、在本文所述的实施方案的一些方面，递送结构包括标准或非标准的几何形状。

14、在本文所述的实施方案的一些方面，递送结构包括针。

15、在本文所述的实施方案的一些方面中，一种或多种药剂以每个递送结构约0.01μl/h至约100μl/h的受控施用流速施用。

16、在本文所述的实施方案的一些方面，基于递送装置与受试者皮肤接触的总表面积，至表皮内多个深度的一种或多种药剂的总体受控施用流速为约0.02μl/h/cm2至约50,000μl/h/cm2。

17、在本文所述的实施方案的一些方面，在一种或多种药剂在表皮内的任何随后扩散或移动之前，将一种或多种药剂递送至表皮的包含一种或多种药剂的约0.7mm3至约2,500mm3的组织体积。

18、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂向受试者连续施用约0.1小时至约96小时的时间段。

19、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种渗透增强剂是一种或多种化学、物理或电学渗透增强剂。

20、在本文所述的实施方案的一些方面，物理渗透增强剂包括纳米结构化或纳米形貌表面。

21、在本文所述的实施方案的一些方面，在如本文所述的递送结构的表面上制造了纳米形貌(nanotopograhy)表面。

22、在本文所述的实施方案的一些方面，施用至皮肤内的多个深度的一种或多种药剂更深地移动或扩散通过表皮至表皮的基底层并进入下层有活力真皮的至少一部分中。

23、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂的施用在下层真皮中实现约1mmhg至约15mmhg的真皮间质流体压力。

24、在本文所述的实施方案的一些方面，在递送至表皮后，一种或多种药剂被包括一个或多个易感毛细淋巴管丛或一个或多个毛细血管丛的一个或多个组织吸收。

25、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂循环通过一个或多个毛细血管丛并且进入一种或多种易感肿瘤中或处于接近一种或多种易感肿瘤的范围内。

26、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂循环通过一个或多个毛细淋巴管丛并且进入一种或多种易感肿瘤中或处于接近一种或多种易感肿瘤的范围内。

27、在本文所述的实施方案的一些方面，与相同的一种或多种药剂的静脉内、皮内或皮下递送相比，一种或多种药剂在一种或多种易感肿瘤内的浓度高约1.25倍至约50倍。

28、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂的血清吸收速率相当于相同的一种或多种药剂的皮内递送和皮下递送。

29、在本文所述的实施方案的一些方面，一种或多种药剂包括生物活性剂。

30、在本文所述的实施方案的一些方面，生物活性剂可用于在需要治疗的患者中治疗疾病的症状；减缓所述症状的进展；延迟所述症状的发作；预防、改善或减轻所述症状。