一种黄芩素及其组合物在制备延缓卵巢衰老药物中的用途

本发明涉及医药领域，具体涉及一种黄芩素及其组合物在制备延缓卵巢衰老药物中的用途，尤其涉及黄芩素的单一或与花旗松素的组合在制备延缓卵巢衰老药物中的用途。

背景技术：

1、随着现代社会的高速发展，女性的平均生育年龄不断推迟。与此同时，与年龄相关的不孕不育率与自然流产率持续攀升。上述问题的根本原因在于女性生育力的下降。与拥有不断更新的精原干细胞的男性不同，从出生开始，女性卵巢中的生殖储备即原始卵泡数量不再增加，在随后的发育过程中，多数卵泡发生闭锁，仅有少部分的原始卵泡能够发育为有腔卵泡，进而排卵。对于女性而言，生育力随着年龄的增长而下降，并且卵泡数量的减少在35岁以后显著增加，至更年期时原始卵泡储备已由出生时的100-200万个降至1000个左右。卵泡的耗竭导致女性绝经和卵巢衰老，而卵巢衰老则是女性生育力丧失的最直接原因。

2、生理情况下，成年哺乳动物大多数器官的血管保持静息状态，但卵巢在成年后始终保持活跃的血管新生。最近的研究表明采用血管新生抑制药物处理成年小鼠，可以有效地抑制卵巢中的血管新生并暂停卵巢发育，从而保留生殖储备，最终达到推迟卵巢衰老和改善雌性生育力的目的。因此抑制成年血管新生可能是保护人类原始卵泡储备和延缓卵巢衰老的有效途径。

3、目前应用于临床抑制血管新生的小分子药物多为酪氨酸激酶抑制剂，是一种肿瘤抑制药物，对于机体具有多种已知的副作用。若将其作为保护人类原始卵泡储备和延缓女性生殖衰老的药物可能存在着诸多的潜在问题，因此，筛选与开发安全可靠且具有良好效果的抑制卵巢血管新生药物是亟待解决的焦点问题，对于加速保护女性生殖储备和延缓生殖衰老相关工作的有效开展具有重要意义。

4、近年来，从植物中提取的具有生物活性的化合物受到越来越多的关注和研究，其中黄酮类化合物是植物中含量最丰富的次生代谢物，具有显著的促进健康作用。黄芩素是从中药黄岑中提取的一种活性化合物，用于预防和治疗多种疾病。花旗松素又称二氢槲皮素(又名双氢槲皮素、蚊母树素、黄杉素、紫杉叶素)，主要存在于落叶松等针叶树中，并且广泛存在于橄榄油、洋葱和柑橘等；二氢槲皮素主要多用于其抗氧化性能以及食品中提高预防治疗性能，农业领域可作为植物生长调节剂。黄芩素和二氢槲皮素同属黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血管生成和抗癌等广泛的药理学作用。

5、现有技术中公开了黄芩素相关的研究报道，主要证明其能够治疗卵巢功能障碍，即多囊卵巢综合征相关药物的应用，如cn116832030a公开了黄芩素通过抑制铁死亡信号通路活化，减轻炎症反应，减弱卵巢颗粒细胞脂质过氧化，进而改善pcos卵巢功能紊乱；cn103285021a公开了黄芩苷可显著降低多囊卵巢综合征大鼠模型高雄激素水平，促进卵泡成熟，诱导排卵。

6、但多囊卵巢综合征是内分泌代谢疾病，pcos以雄激素异常增高，持续无排卵以及卵巢上存在多个囊肿的情况为主要病症。与本发明关注的雌性卵巢血管、卵巢衰老和雌性生育力的影响问题不同，因此现有技术尚未发现黄芩素及其组合物针对雌性卵巢血管、卵巢衰老和雌性生育力影响的相关研究。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明的目的在于提供黄芩素和/或与花旗松素的组合药物在延缓卵巢衰老方面的相关应用。延缓卵巢衰老指通过抑制雌性卵巢中的生理性血管新生，从而保护卵巢中的卵泡储备；或指通过抑制雌性成年卵巢中的生理性血管新生从而减缓原始卵泡的损耗。上述雌性指哺乳动物，进一步为成年小鼠，或为人。

2、本发明中延缓卵巢衰老和生育力保护包括降低生长卵泡血管密度、调控生长卵泡发育和减缓原始卵泡消耗。

3、本发明还提供了黄芩素和/或花旗松素在改善雌性动物卵巢衰老的药物中的应用。

4、本发明提供黄芩素和/或花旗松素在制备血管新生抑制药物中的应用。在一个优选的实施例中，所述血管新生抑制还包括：降低卵泡血管密度、降低生长卵泡血管密度、调控生长卵泡发育和减缓原始卵泡消耗。

5、本发明还提供了黄芩素和/或花旗松素在制备排卵抑制药物、延缓卵巢衰老和生育力保护药物中的应用。在一个优选的实施例中，所述排卵抑制包括：降低黄体数量或减缓原始卵泡消耗。即本发明提供黄芩素作为单一或与花旗松素组合的药物组合物在抑制卵泡发育、抑制黄体发育和/或保护雌性生殖储备的应用。

6、本发明提供一种药物组合物，包括黄芩素和/或花旗松素，优选的作为唯一有效药物成分。优选的，由黄芩素和/或花旗松素组成，更优选的，药物组合物还包括所述药物学上可接受的辅料，包括载体或赋形剂。

7、所述药物学上可接受的辅料选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与接受者的血液等渗的溶质、悬浮剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、甜味剂以及香料中的一种或两种以上的组合。

8、本发明一些具体实施例中，使用黄芩素的单一或与花旗松素的组合药物，其具有以下一种或多种制备药物的应用/用途，包括血管新生抑制活性、抑制卵巢血管新生、调控生长卵泡发育和排卵、保护雌性生殖储备、延缓卵巢衰老和/或改善雌性生育力。优选的，雌性动物为成年小鼠或人。

9、优选的，给药方式包括腹腔注射或饮食添加。注射药物剂量为10-500mg/kg，优选的，剂量为50-400mg/kg，更优选的，剂量为60、70、80、90、100、110、120、140、150、160、180、200、220、240、250、280、300、320、360mg/kg；每天给药1-3次，持续2-8周，优选给药每天1次，持续2-4周。饮食添加方式给药剂量为0.2-5％药食比添加，持续服用2-30周，优选的，给药剂量为0.5-3％药食比重量比。其中黄芩素与花旗松素重量比为(0.5-5)：1，优选的重量比为(0.5-2)：1。

10、本发明提供的技术方案包括：

11、提供一种黄芩素的单一或与花旗松素的组合药物/药物组合物在制备延缓卵巢衰老和雌性生育力保护药物中的应用。

12、进一步的，延缓卵巢衰老包括减缓原始卵泡的消耗。

13、另一方面，提供黄芩素和花旗松素在制备血管新生抑制剂中的应用。

14、另一方面，提供黄芩素的单一或与花旗松素的组合药物在制备抑制生长卵泡发育制剂中的应用。

15、另一方面，提供黄芩素的单一或与花旗松素的组合药物在制备排卵抑制药物中的应用。

16、优选的，上述应用中所述药物还包括以黄芩素和花旗松素为结构基础的单一或组合药物和药学上可接受的载体。

17、另一方面，上述药物组合物施用对象为哺乳动物，优选的，施用对象为人或小鼠。优选的，药物组合物为注射或口服方式给药，且不引起受体不良反应。

18、本发明提供了血管新生抑制剂在制备改善卵巢衰老试剂中的应用。

19、本发明的黄芩素和/或花旗松素，或上述组合物可用于制备血管新生抑制药物中的应用。制备的药物可干扰成年卵巢血管新生，保护卵巢储备，进而改善卵巢衰老。

20、本发明提供黄芩素和/或花旗松素，或上述组合物用于制备干扰成年卵巢血管新生药物的用途；用于制备保护卵巢储备药物的用途；用于制备改善卵巢衰老药物的用途。

21、本发明的有益效果为：

22、1)首次发现天然产物黄芩素的单一或与花旗松素的组合药物可作为一种血管新生抑制剂调控生长卵泡发育，从而保护生殖储备，延缓卵巢衰老和保护雌性生育力。

23、2)本发明还公开了黄芩素和花旗松素在制备排卵抑制药物中的应用。

24、3)证明黄芩素和花旗松素联合处理能够通过抑制卵巢血管新生进而调控生长卵泡发育，降低卵巢中原始卵泡激活，从而阻滞成年卵巢发育并保留卵巢储备，延缓卵巢衰老且对雌性小鼠健康无害。