布南色林口溶膜组合物、其制备方法及应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及布南色林口溶膜组合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、精神分裂症是一种病因未明的严重慢性精神疾病，临床症状表现多样，涉及感觉、思维、情感、意志行为、认知功能等多方面，比较典型的阳性症状包括幻觉、妄想、躁狂、易怒、言语行为紊乱等，比较典型的阴性症状包括情感迟钝冷漠、意志贫乏、认知障碍等。精神分裂症患者临床症状的个体差异很大，多起病于青壮年，常起病缓慢，病程迁延。

2、精神分裂症影响全球大约2100万人口，美国大约有350万患者。当前全球获批上市的精神分裂症治疗药物主要是多巴胺d2受体阻断的作用机制，对于控制患者的阳性症状具有较好的效果，对于阴性症状的改善几乎无能为力。另外，经典抗精神病药由于对多巴胺其他受体亚型(d1，d3，d4，d5)和d2受体位置的选择性不高，通常会带来药源性阴性症状和锥体外系副作用。一些针对5-ht2的非典型精神病药主要是用于降低锥体外系副作用，并不是真正有效的精神分裂症药物靶点，也没有带来临床疗效的提高。

3、布南色林(2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶)是由日本住友制药研发的一种新型的非典型抗精神病药，属于5-羟色胺和多巴胺拮抗剂，具有阻断多巴胺d2受体和5-ht2a受体的作用，与目前市场上的其他抗精神疾病药物相比，布南色林锥体外系的副作用反应更少，同时，其与d2受体的亲和力分别为氟哌啶醇和利培酮的20和94倍，而与肾上腺素α1、α2和β受体，以及组胺h1受体和胆碱能m1等受体的亲和力较低，在有效改善精神分裂症阳性及阴性症状的同时降低了不良反应的发生风险，在阿立哌唑、氟哌啶醇、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮等9种抗精神病药物中，布南色林体重增加的风险也最低。目前临床用剂型为普通片剂，而普通片剂由于难以下咽，患者在服用这类剂型药品时不太适用，在没有水的情况下也不能方便患者服用。

4、因此，目前需要开发一种布南色林的剂型，以解决患者服药顺应性差的问题，特别适宜有吞咽困难的患者，以期提高患者的依从性。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是为了克服现有技术中布南色林剂型种类少、患者顺应性不高等缺陷而提供了布南色林口溶膜组合物、其制备方法及应用。

2、本发明提供了一种布南色林口溶膜组合物，其包含活性药物、成膜材料、和增塑剂，所述的活性药物为如式i所示的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种；

3、

4、根据本发明的实施方案，所述的活性药物的粒径d90≤30.0μm，例如0.5μm≤d90≤25.0μm或d90≤20.0μm，示例性为25μm、24μm、23μm、22μm、21μm、20μm、19μm、18μm、16μm、15μm、14.0μm、13.0μm、12.0μm、11.0μm、10.0μm、9.0μm、8.0μm、7.0μm、6.0μm、5.0μm、4.0μm、3.0μm、2.0μm或1.0μm。

5、根据本发明的实施方案，所述的活性药物的质量百分含量可以为2.0％～25.0％，例如4.0％～22.0％，示例性为21.0％、20.5％、20.0％、19.0％、18.0％、17.0％、16.0％、15.0％、14.0％、13.6％、13.0％、12.0％、11.6％、11.0％、10.3％、10.1％、10.0％、9.0％、8.0％、7.4％、7.0％、6.8％、6.3％、6.0％、5.0％或3.0％，所述的质量百分含量是指活性药物的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

6、根据本发明的实施方案，所述的成膜材料为活性药物的载体，选自羟丙基纤维素(例如羟丙基纤维素-jf和羟丙基纤维素-l等中的一种或多种不同型号的羟丙基纤维素)、羟丙基甲基纤维素(也称羟丙甲纤维素)、聚乙烯醇和普鲁兰多糖中的一种或多种。

7、在一种实施方案中，所述成膜材料为羟丙基纤维素和普鲁兰多糖，例如羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的质量比为(1-6)：1，例如2：1、3：1、4：1或5：1。

8、根据本发明的实施方案，所述的成膜材料的质量百分含量可以为30.0％～80.0％，比如40.0％～80.0％，例如31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、41％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、46.3％、46.9％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、50.6％、50.8％、51.3％、54.7％、55.6％、58.0％、60.0％、65.0％、67.8％、70.0％、75.9％或78.0％，所述的质量百分含量是指成膜材料的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

9、根据本发明的实施方案，所述的增塑剂用于降低膜的玻璃化转化温度，增加塑性和韧性，提高拉伸率，选自聚乙二醇、丙二醇和甘油中的一种或多种。

10、根据本发明的实施方案，所述的增塑剂的质量百分含量可以为5.0％～40.0％，例如6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、9.2％、10.0％、11％、12％、12.7％、12.8％、13％、14％、15％、15.6％、16％、16.9％、17％、18.5％、19％、20.0％、21％、22％、23％、23.4％、23.5％、24％、25％、25.6％、27％、28％、29.0％、30.0％、3 1％、32.0％、33％、34％、35.0％、36％、37％、38.0％或39％，所述的质量百分含量是指增塑剂的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

11、根据本发明的实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物可以进一步包括着色剂、崩解剂、矫味剂和/或填充剂中的一种或多种。

12、根据本发明的实施方案，所述的着色剂是指能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感的物质，例如选自二氧化钛。

13、根据本发明的实施方案，所述的着色剂的质量百分含量可以为0～5.0％，比如0～3.0％，例如0、0.02％、0.05％、1.3％、1.40％、1.7％、2.6％、3％、3.5％、4％或4.5％，所述的质量百分含量是指着色剂的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

14、根据本发明的实施方案，所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和淀粉中的一种或多种。

15、根据本发明的实施方案，所述的崩解剂的质量百分含量为0～10.0％，例如0.5％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％，所述的质量百分含量是指崩解剂的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

16、根据本发明的实施方案，所述的矫味剂选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊糖苷、甘草甜素、香精、薄荷脑、氯化钠、纽甜、安赛蜜、糖精和糖精钠中的一种或多种。

17、根据本发明的实施方案，所述的矫味剂的质量百分含量为0～20.0％，例如0.5％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、16.0％、17.0％、18.0％、19.0％，所述的质量百分含量是指矫味剂的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

18、根据本发明的实施方案，所述的填充剂是指加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料的成本的固体物质，选自微晶纤维素、淀粉、甘露醇和乳糖中的一种或多种。

19、根据本发明的实施方案，所述的填充剂的质量百分含量可以为0～50.0％，例如0～40.0％，示例性为0、2.0％、5.0％、8.0％、10.0％、11％、12％、13％、14％、1 5.0％、16％、17％、18％、18.5％、19％、20.0％、21％、22％、23％、23.4％、25％、25.3％、25.5％、25.6％、26％、27％、27.8％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％或39％，所述的质量百分含量是指填充剂的质量占布南色林口溶膜组合物总质量的百分比。

20、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羟丙甲纤维素45.0％～80.0％，聚乙二醇10.0％～40.0％，所述的布南色林的粒径d90≤20.0μm。

21、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羟丙甲纤维素45.0％～60.0％，聚乙二醇10.0％～20.0％，填充剂20.0％～30.0％，所述的布南色林的粒径d90<20.0μm。

22、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羟丙基纤维素60.0％～70.0％，聚乙二醇10.0％～20.0％，所述的布南色林的粒径d90≤20.0μm。

23、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，聚乙烯醇40.0％～65.0％，聚乙二醇5.0％～35.0％，微晶纤维素20.0％～30.0％，所述的布南色林的粒径d90<20.0μm。

24、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，聚乙烯醇40.0％～65.0％，丙二醇或甘油5.0％～30.0％，微晶纤维素或淀粉20.0％～30.0％，所述的布南色林的粒径d90<20.0μ，m。

25、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羟丙基纤维素20.0％～75.0％，普鲁兰多糖5.0％～20.0％，聚乙二醇或甘油10.0％～30.0％，微晶纤维素10.0％～30.0％，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm。

26、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羟丙基纤维素50.0％～70.0％，甘油或聚乙二醇10％～40％，着色剂0.5～5.0％，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

27、或进一步含有微晶纤维素10.0％～30.0％。

28、根据本发明的一种实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羟丙基纤维素30.0％～50.0％，甘油或聚乙二醇5％～20％，微晶纤维素25％～50％，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm。

29、根据本发明的实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物可以为以下任一处方：

30、处方1：13.6％布南色林、67.8％羟丙甲纤维素、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

31、处方2：10.1％布南色林、75.9％羟丙甲纤维素、12.7％的聚乙二醇和1.3％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

32、处方3：20.5％布南色林、51.3％羟丙甲纤维素、25.6％的聚乙二醇和2.6％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

33、处方4：13.6％布南色林、67.8％羟丙甲纤维素、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

34、处方5：11.6％布南色林、58.0％羟丙甲纤维素、29.0％的聚乙二醇和1.4％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

35、处方6：10.1％布南色林、50.6％羟丙甲纤维素、38.0％的聚乙二醇和1.3％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

36、处方7：10.1％布南色林、50.6％羟丙甲纤维素、12.7％的聚乙二醇、25.3％的微晶纤维素和1.3％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

37、处方8：10.1％布南色林、50.6％羟丙甲纤维素、12.7％的聚乙二醇、25.3％的甘露醇和1.3％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

38、处方9：10.1％布南色林、50.6％羟丙甲纤维素、12.7％的聚乙二醇、25.3％的乳糖和1.3％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

39、处方10：10.3％布南色林、51.3％普鲁兰多糖、12.8％的聚乙二醇和25.6％的微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

40、处方11：13.6％布南色林、67.8％羟丙基纤维素-jf、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

41、处方12：13.6％布南色林、67.8％羟丙基纤维素-l、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为5μm；

42、处方13：20.5％布南色林、51.3％聚乙烯醇、25.6％的聚乙二醇和2.6％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

43、处方14：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

44、处方15：7.4％布南色林、46.3％聚乙烯醇、18.5％的聚乙二醇和27.8％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

45、处方16：6.3％布南色林、54.7％聚乙烯醇、15.6％的聚乙二醇和23.4％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

46、处方17：7.4％布南色林、55.6％聚乙烯醇、18.5％的聚乙二醇和18.5％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

47、处方18：7.4％布南色林、5s.6％聚乙烯醇、9.2％的聚乙二醇和27.8％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

48、处方19：6.3％布南色林、46.9％聚乙烯醇、23.4％的聚乙二醇和23.4％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为10μm；

49、处方20：7.4％布南色林、55.6％聚乙烯醇、9.2％的丙二醇和27.8％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

50、处方21：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的丙二醇和25.5％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

51、处方22：6.3％布南色林、46.9％聚乙烯醇、23.4％的丙二醇和23.4％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

52、处方23：7.4％布南色林、55.6％聚乙烯醇、9.2％的甘油和27.8％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

53、处方24：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的甘油和25.5％淀粉，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

54、处方25：6.3％布南色林、46.9％聚乙烯醇、23.4％的甘油和23.4％淀粉，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

55、处方26：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为8μm；

56、处方27：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为4μm；

57、处方28：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为6μm；

58、处方29：8.16％布南色林、40.82％羟丙基纤维素、10.20％普鲁兰多糖、20.41％聚乙二醇、20.41％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

59、处方29：9.09％布南色林、45.45％羟丙基纤维素、11.36％普鲁兰多糖、11.36％甘油、22.74％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

60、处方30：16.00％布南色林、60.00％羟丙基纤维素、20.00％甘油、4.00％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

61、处方31：16.00％布南色林、60.00％羟丙基纤维素、20.00％聚乙二醇、4.00％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为1～　30μm；

62、处方32：14.81％布南色林、37.04％羟丙基纤维素、11.11％聚乙二醇、37.04％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

63、处方33：14.81％布南色林、37.04％羟丙基纤维素、11.11％甘油、37.04％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

64、处方34：8.89％布南色林、66.67％羟丙基纤维素、22.22％聚乙二醇、2.22％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

65、处方35：8.89％布南色林、66.67％羟丙基纤维素、22.22％甘油、2.22％二氧化钛，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

66、处方36：7.27％布南色林、54.55％羟丙基纤维素、18.18％聚乙二醇、1.82％二氧化钛和18.18％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm；

67、处方37：7.27％布南色林、54.55％羟丙基纤维素、18.18％甘油、1.82％二氧化钛和18.18％微晶纤维素，所述的布南色林的粒径d90为1～30μm。

68、本发明还提供了所述的布南色林口溶膜组合物的制备方法，其包括以下步骤：

69、1)将所述成膜材料在室温～70℃条件下加热溶于水中，形成溶液；

70、2)向步骤1)得到的所述溶液中加入除所述活性药物和成膜材料外的各组分，搅拌均匀后得空白胶液；

71、3)将所述活性药物置于步骤2)得到的所述空白胶液中，搅拌至分散均匀，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶液；

72、4)将步骤3)得到的所述含药胶用涂布机均匀涂布于离型膜上，干燥、切割，得到所述布南色林口溶膜组合物。

73、步骤3)尝试采用高压剪切处理胶液，但是容易产生气泡，后续很难消泡，消泡时间长，消泡率低。而真空脱泡可在10分钟内达到消泡效果，使得消泡效率得到大幅提升，缩短时间成本，工艺效率有效提高。

74、根据本发明的实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物厚度为10μm～210μm，比如50μm～210μm，例如10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、80μm、100μm、110μm、120μm、160μm或210μm等。

75、根据本发明的实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物在900ml、37±1℃的模拟唾液(例如水)中120秒内能够完全崩解，例如79秒、71秒、66秒、65秒、64秒、62秒、47秒、46秒、45秒、42秒、41秒、40秒、39秒、38秒、37秒、35秒、34秒、32秒或30秒完全崩解。

76、根据本发明的实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物在ph 6.8磷酸盐缓冲液以及0.1％t80介质中，在60min时活性成分的累积溶出度不低于75％，例如不低于80％，还优选不低于85％。

77、本发明还提供了所述的布南色林口溶膜组合物在制备治疗和/或预防精神分裂症的药物中的用途。

78、本发明还提供了一种治疗精神分裂症的方法，其为给需要的患者施用治疗有效量的所述的布南色林口溶膜组合物。

79、根据本发明的实施方案，所述的布南色林口溶膜组合物为药物制剂。所述的药物制剂的剂型可以为口溶膜、口崩片或口颊膜。

80、术语定义与说明

81、除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、实施例中具体的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合应当属于本技术说明书记载的范围内。

82、根据本发明的实施方案，所述的“d90”是指体积加权的粒子直径，其中在测量时有累积90v/v％的粒子具有相等或较小的直径。例如，如果粒子群的d90为约10微米，则90％体积的粒子具有小于或等于约10微米的直径。

83、术语“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明药物活性成分的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定活性成分、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。

84、术语“多种”指两种或两种以上。

85、本发明所用试剂和原料均市售可得。

86、本发明中所述的“室温”是指环境温度为10℃～40℃。

87、本发明的有益效果：

88、本发明的布南色林口溶膜组合物，具有厚度薄、口感良好、性质稳定、溶出速率良好，且无需饮水即可在口腔内快速溶化、特别适宜有吞咽困难的患者、患者顺应性好、口腔中溶解后不会有沙砾感(即口感适宜)、口服吸收速度快的优点，且外观均一、柔韧性好，稳定性好。

89、该组合物的制备工艺简单，在膜液配制过程中不会发生沉降，含量均一性符合要求，载药量高，市场化前景好。