痛风贴套组及其制备方法

本发明属于中药，具体涉及一种痛风贴套组及其制备方法。

背景技术：

1、痛风是一种由于嘌呤代谢紊乱，尿酸产生过多或尿酸排泄不良而导致血尿酸升高的慢性代谢性炎性疾病。痛风发病过程包括高尿酸血症期、急性痛风性关节炎期、痛风间歇期、慢性痛风性关节炎期间和痛风性肾病期等5个阶段。在痛风的临床治疗中应在前三个阶段就应及时干预治疗，以免进入慢性痛风性关节炎期和痛风性肾病期后对机体造成关节畸形而致残，甚致肾脏、心脑血管等脏器损伤。

2、中医认为痛风发病皆因脾胃受累，运化失司，水湿内停，蕴而化热，故多见中焦湿热证。湿性趋下，湿热毒邪停滞并聚集于四肢关节，痹阻局部经络，气血运行受阻从而导致急性发病，表现为关节红肿热痛，舌质红，舌苔黄腻等外在征象，湿为阴邪，易于夜间发作，是故患者易夜间出现疼痛，其痛如虎咬。故脾主运化，胃主受纳，小肠腐熟水谷精微上输于脾，濡养五脏六腑。脾虚失运致水湿内停，蕴而化热，此乃痛风之宿根。

3、目前，国内外相关指南及专家共识均认为在急性痛风发作期即应及时采用非甾体类抗炎药物、秋水仙碱和糖皮质激素等以迅速控制炎症。针对 ga缓解期（急性症状消退、病情稳定的时期）的患者，其治疗关键在于控制血尿酸浓度，抑制尿酸盐结晶沉积，促进晶体溶解。痛风患者在进行降尿酸治疗时，主要使用非布司他或别嘌醇等抑制尿酸生成或使用苯溴马隆促进尿酸排泄。这些药物治疗往往能在短时间内取得较好的疗效，但伴随的副作用及用药禁忌症往往很难忽视，如明显的胃肠道反映、严重者可出现血性胃肠反应及长期服用带来的肝肾损伤等，患者常常因副作用明显而放弃用药。

4、脐部为人身体腹壁最后闭合的地方，是与生俱来沟通机体内外的器官，脐下的角质层表皮层最薄，屏障功能较差，且脐下皮肤与筋膜和腹膜直接相连，无脂肪组织分布，故渗透性好，有利于药物的渗透和接受外界的刺激。现代医学研究也表明：经脐给药，可直接透皮，扩散至脐下丰富的静脉网，经过毛细血管进入腹部深部静脉，或腹下相关动脉分支，最后进入体循环。与口服药相比，脐部给药的优势包括①吸收效率高：脐部皮肤角质层薄，屏障功能弱，且皮下没有脂肪组织，这使得药物容易通过皮肤弥散吸收入血，有时可达到与口服相似甚至更好的吸收效果。②减少肝肾负担、副作用更小：口服药物需要经过肝脏的首过效应，可能会导致药物活性成分减少。而脐部给药绕过了这一过程，直接吸收入血，减少了对肝肾的代谢负担和潜在的副作用。③简便安全：脐部给药操作简便，患者自我管理容易，且对于不愿或不能口服药物（如吞咽困难的年老患者）的群体特别适用。④持续作用：药物通过脐部吸收后，可以持续作用于全身，有时能够提供比口服药更为持久和更好的治疗效果。⑤避免胃肠道刺激。痛风治疗主要以健脾和胃、清热化湿为主，因此脐部给药提供了一种可持续作用的非侵入性的替代给药途径。

5、然而目前鲜少见到脐疗的痛风药物，如专利公开号cn105193975a公开一种脐疗痛风的药物，包含重量计的络丝藤4-8份，小茴香2-6份，忍冬藤2-9份，地龙1-5份，秦艽1-6份，当归1-7份，牛膝1-8份，海风藤1-10份，杜仲1-8份，熟附片1-5份，每一脐疗药包加秋水仙碱1-4mg。该方案中西药结合，外用脐疗，24小时不间断供药，补泄并举，强本祛邪，标本兼治。该药物的是由药材烤干粉碎至60目，然后按每包18克称出药粉，并按每个药包加入秋水仙碱5片/0.5mg/片的量，将秋水仙碱片粉碎，与中药粉混匀装包(细棉布缝制的圆形包)，封好口，即为脐疗包。使用时将脐疗包置于肚脐处，用腰带固定好。该药物中秋水仙碱具有严重毒副作用，尤其是高剂量或长期使用时或与镇静催眠药、抗生素或降脂药等合用时会进一步增加中毒风险；又因其中的秦艽也是公认的毒性较大的药材，安全性有待商榷，药包由药粉直接干燥粉碎得到，未经提取，药效成分浓度低、见效慢。此外，目前的药物设计不区分痛风发病阶段或仅针对某一个具体发病阶段，药物的治疗效果较差，需借助腰带固定，非常不便。

6、综上所述，目前市场外用药物，多以治疗痛风急性发作期为主，症状消退后无相应措施，故病情反复，迁延难愈，治标不治本。本研究急性期局部治疗，缓解其整体治疗，体现了局部与整体，急性期与缓解期的标本兼治。脐部给药以之本，局部给药以治标，且药物配伍各有侧重，针对给药部位，使用不同药物和透皮剂，从外治角度，体现对痛风的整体观和辨证观。

技术实现思路

1、（一）要解决的技术问题

2、鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种痛风贴套组及其制备方法，采用纯中药制剂，不使用毒性大的药材，也不使用秋水仙碱，其安全性较高，药物针对痛风发作期和痛风缓解期来设计，可达到“急则治其标，缓则治其本”，标本兼治，从而显著减轻痛风发作症状，增加发作间隔，降低发作频率的效果；使用药材浓缩提取液和药粉制成贴剂，药效成分浓度高、释放快、起效迅速，解决了现有脐疗药包安全性差、见效慢、仅针对某个具体发病阶段和使用不便等技术问题。

3、（二）技术方案

4、第一方面，本发明提供一种痛风贴套组，其包括：贴剂a和贴剂b；其中贴剂a为用于痛风缓解期的脐贴；贴剂b用于发作期疼痛关节的贴剂；

5、贴剂a的药效成分由第一中药组合物制成，第一中药组合物包含如下药材：苍术、牛膝、黄柏、薏苡仁，五灵脂、蚕沙、白术，甘草，透骨草，桑枝、赤芍、川芎、续断、狗脊、茯苓、猪苓、地龙、陈皮、藿香、王不留行和苏合香；

6、贴剂b的药效成分由第二中药组合物制成，第二中药组合物包含如下药材：金银花、黄柏、延胡索、五灵脂、蚕沙、紫花地丁、大血藤、络石藤、鸡矢藤、透骨草、土鳖虫、牡蛎、乳香、没药、姜黄、胆南星、天竺黄和冰片。

7、根据本发明的较佳实施例，第一中药组合物中各组分按重量份计为：

8、苍术3-9份、牛膝5-12份、黄柏3-12份、薏苡仁16-24份、五灵脂3-10份、蚕沙5-10份、白术6-12份、甘草2-10份、透骨草9-15份、桑枝9-15份、赤芍6-12份、川芎3-10份、续断9-15份、狗脊6-12份、茯苓8-12份、猪苓8-12份、地龙5-10份、陈皮3-10份、藿香3-15份、王不留行5-10份和苏合香0.3-1份。

9、根据本发明的较佳实施例，第二中药组合物中各组分按重量份计为：金银花 6-15份、黄柏3-12份、延胡索 3-10份、五灵脂 3-10份、蚕沙5-10份、紫花地丁15-30份、大血藤9-15份、络石藤 6-12份、鸡矢藤9-15份、透骨草10-20份、土鳖虫3-10份、牡蛎9-30份、乳香3-5份、没药3-5份、姜黄3-10份、胆南星3-6份、天竺黄3-9份和冰片0.15-0.3份。

10、根据本发明的较佳实施例，第一中药组合物中各组分按重量份计为：

11、苍术10份、牛膝10份、黄柏20份、薏苡仁20份、五灵脂8份、蚕沙8份、白术10份、甘草10份、透骨草10份、桑枝10份、赤芍10份、川芎6份、续断12份、狗脊10份、茯苓10份、猪苓10份、地龙6份、陈皮6份、藿香10份、王不留行6份和苏合香0.3份。

12、根据本发明的较佳实施例，第二中药组合物中各组分按重量份计为：金银花10份、黄柏10份、延胡索6份、五灵脂6份、蚕沙8份、紫花地丁20份、大血藤12份、络石藤10份、鸡矢藤10份、透骨草15份、土鳖虫6份、牡蛎20份、乳香4份、没药4份、姜黄6份、胆南星6份、天竺黄6份和冰片0.3份。

13、第二方面，本发明提供上述痛风贴套组的制备方法，其包括：

14、贴剂a的制备方法如下：

15、步骤1:将苍术、牛膝、黄柏、薏苡仁、五灵脂、蚕沙、白术、甘草、透骨草、桑枝、赤芍、川芎、续断、狗脊、茯苓、猪苓、地龙、陈皮、藿香、王不留行按既定剂量分成2份，分别为中药a1和中药a2；向中药a1加入7-9倍重量的水浸泡中药，文火煮沸35-45min，过滤后，续加7-9倍量水，文火煮沸25-35min，再次过滤，合并两次滤液，将滤液旋蒸浓缩（40-60℃下浓缩）至相对密度为1.9-2.2，得中药浓缩液a；

16、步骤2:将中药a2打粉后过80目筛，得药粉；将苏合香研磨后用95%乙醇按体积比1:2混合，静置20-30h过滤得苏合香液;

17、步骤3：将药粉加到中药浓缩液a中搅拌均匀，然后预热至60-70℃后停止加热，加适量蜂胶并持续搅拌至粘稠状态，再加入苏合香液，快速搅拌均匀，得到药糊；将药糊放入模具中冷却定型，得到直径1-1.2cm的球形填脐丸；配合内表面带有粘胶的透气防水无纺布，得到贴剂a；

18、贴剂b的制备方法如下：

19、s1、将金银花、黄柏、延胡索、五灵脂、蚕沙、紫花地丁、大血藤、络石藤、鸡矢藤、透骨草、土鳖虫、牡蛎、乳香、没药、姜黄、胆南星、和天竺黄按既定剂量分成2份，分别为中药b1和中药b2；向中药b1加入7-9倍重量的水浸泡中药，文火煮沸35-45min，过滤后，续加7-9倍量水，文火煮沸25-35min，再次过滤，合并两次滤液，将滤液旋蒸浓缩（40-60℃下浓缩）至相对密度为1.9-2.2，得中药浓缩液b；

20、s2、将中药b2打粉后过80目筛，得药粉；

21、s3、将药粉加到中药浓缩液b中搅拌均匀，然后预热至60-70℃后停止加热，加入蜂胶（加适量蜂胶，不断搅拌至粘稠状态）并不断搅拌至粘稠状态，再加入冰片，快速搅拌均匀，得到药糊；将药糊放入模具中冷却定型，得到厚度为0.2cm±0.05cm的片状药皮；配合内表面带有粘胶的透气防水无纺布，得到贴剂b；贴剂b用于贴在疼痛的关节部位。

22、上述制备贴剂a时独将苍术、牛膝、黄柏、薏苡仁、五灵脂、蚕沙、白术、甘草、透骨草、桑枝、赤芍、川芎、续断、狗脊、茯苓、猪苓、地龙、陈皮、藿香、王不留行按既定剂量分成2份、1份打粉后过80目筛得药粉；在制备贴剂b时单独将金银花、黄柏、延胡索、五灵脂、蚕沙、紫花地丁、大血藤、络石藤、鸡矢藤、透骨草、土鳖虫、牡蛎、乳香、没药、姜黄、胆南星、和天竺黄按既定剂量分成2份、1份打粉后过80目筛得药粉；将另一份则各水煎提取得到浓缩药液。蜂胶、苏合香、冰片等的药效成分在高温煎煮下不稳定，不宜水煎提取；苏合香、冰片等的主要药效组分为强挥发性成分，具有较好的渗透性，填到脐内能直接以挥发并经透皮吸收；以蜂胶赋型，安全且具有较好粘合性和吸附性，同时利用药粉与浓缩药液混合，使填脐丸保持一定形状和强度（避免药丸吸汗液后快速流质化），因此这些药粉既发挥治疗作用，又发挥赋形剂、分散剂和载药剂的作用。

23、上述制备工艺中，药物分成两份制备。一份药材煎煮，提取药材中的有效成分，使药物在水中溶解，提高药物浓度，便于人体快速吸收，缩短起效速度。另一份药材打粉，保留药材中多种活性成分，其意义是强化药效和延长药效期。中药打粉后表面积增大，粉粒分散，易于有效成分溶出和人体吸收，能提升中药的生物利用度，且相较于药液具有缓释效果。本发明采用经脐给药，虽为外敷，但药效成分可直达脐下静脉层，入血迅速，兼具内服之效，故将打粉和浸提药液两种形式结合，可发挥最佳药效。本发明的贴剂，通过将药液浓缩辅以散剂（打粉）混合，散剂外用作用更为峻猛，尤其适用于病灶在局部的病证。本发明的药剂类型注重整体与局部结合，不仅在治疗理念上，也在制剂选用和制备方式上，以水煎避免散剂的迅猛，入体以求整体论治，采用打粉散剂以合局部，重在局部克病。

24、药液和药材打粉，药液吸收入血，吸收好且快，减轻药物乖戾之性，更适应于整体，但单独使用时其效果较差；药材打粉所制成的散剂外用，药效直接且峻猛，且散剂的局部用药较多，两种相结合，药效更佳。

25、制备的贴剂a和贴剂b需冷藏保存。蜂胶15°以下为较硬的固态，65°时可融化为粘稠液体，起到黏合赋型的作用，36°时可软化，切合人体温度。当贴剂与人体接触后，蜂胶软化使填脐丸或药皮能更好地切合人体关节形状或脐部皮肤形状，最大程度使药效成分与皮肤毛孔接触而渗透至皮肤内部，提高起效速度和保证药物浓度。蜂胶作为赋形剂其本身就具有清热解毒、消肿止痛的作用，切合本病需要，安全无副作用。现代药理学研究证实蜂胶中所含活性物质具有抗炎活性与免疫调节活性的作用。膏剂制作过程中低温40-60℃蒸馏浓缩，采用传统煎煮方式，激发药性。低温蒸馏浓缩，保留原有药效不变的情况下，避免了传统贴膏剂制作过程的繁杂和可能存在的铅丹毒性，最大限度的将药效成分保留浓缩。

26、在本技术中，痛风发作期是指：出现痛风关节红、肿、热、痛等症状的统称痛风发作期。痛风缓解期是指：确诊为痛风但未出现相关症状或曾出现过相关症状，现无明显表症的统称为痛风间歇缓解期。

27、由于发作期和缓解期贯穿整个病程，因此本发明的痛风贴套组可实际适用于痛风高尿酸血症期、急性痛风性关节炎期和痛风间歇期、慢性痛风性关节炎期间、痛风性肾病期中的各个时期。

28、（三）有益效果

29、 本发明提供一种痛风贴套组及其制备方法，采用纯中药制剂，不使用毒性大的药材，不掺入秋水仙碱，其安全性较高，药物针对痛风发作期和痛风缓解期来设计，可达到“急则治其标，缓则治其本”，标本兼治，从而显著减轻痛风发作症状，增加发作间隔，降低发作频率的效果；使用药材浓缩提取液和药粉制成贴剂，药效成分浓度高、释放快、起效迅速，解决了现有脐疗药包安全性差、见效慢、仅针对某个具体发病阶段和使用不便等技术问题。

30、在痛风发作期，患者往往体内代谢功能紊乱，msu在关节堆积而引发剧烈的炎症反应，变现为红、肿、热、痛等；此时患者痛风表症明显，疼痛难忍，应以治其表症为主，故使用急性期贴剂在疼痛局部进行贴敷以清热解毒，凉血止痛，起到加快和缓解症状的作用，减轻痛风患者的痛苦；因此本发明的贴剂b的中药组合物主要以“清热解毒，凉血、消肿止痛”为治疗原则进行组配。痛风进入缓解期后，身体无明显症状，但是病源未消失，此时经脐贴敷给药健脾和胃、清热祛湿以疗其根本，切合中医“急则治其标，缓则治其本”的标本兼治理念；因此本发明的贴剂a的中药组合物主要以“健脾和胃、清热化湿” 为治疗原则进行组配。

31、经临床单盲试验证明，本发明可有效降低患者血液尿酸、c 反应蛋白及细胞沉降率水平和中医证候评分，有效改善患者关节疼痛、关节压痛、关节肿胀、关节屈伸不利、关节局部皮温、发热、口渴、心烦不安、小便溲黄等中医症状，总有效率达到96.55%，药物安全性高，治疗前后患者生命体征、血、尿、粪的常规检查以及肝肾功能、心电图等检查均为正常，治疗后患者复发率低。