一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂，尤其涉及一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶及其制备方法。

背景技术：

1、阿达帕林，英文名称为adapalene，化学名称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式为c28h28o3，分子量412.52；为白色至微黄白色粉末，不溶于水或乙醇，略溶于四氢呋喃；结构式如下：

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3、过氧苯甲酰，英文名称为benzoyl peroxide，化学名称为过氧化二苯甲酰，分子式为c14h10o4，分子量为242.23；为白色结晶性粉末；在丙酮中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中极微溶解；结构式如下：

4、

5、阿达帕林属于第三代维a酸类药物，具有较好的抗炎作用，对痤疮有良好的治疗效果。过氧苯甲酰是一种氧化剂，外用于皮肤后，能缓慢释放出新生态氧，可杀灭痤疮丙酸杆菌，适用于寻常痤疮的治疗。galderma labs lp于2008年在美国上市阿达帕林过氧苯甲酰凝胶，商品名epiduo，规格为0.1％/2.5％，用于治疗以粉刺、丘疹和脓疱为表现的寻常痤疮，适用于成人、青少年和9岁以

6、上儿童。阿达帕林过氧苯甲酰凝胶仅在美国草案中有收载，《中国药典》2020年版及其他各国药典均未收载。

7、阿达帕林、过氧苯甲酰原料药在水中溶解性分别为不溶解、极微溶解，导致原料药在凝胶基质中基本不溶解。在显微镜下观察阿达帕林过氧苯甲酰凝胶(商品名：epiduo，持证商：galderma laboratorium gmbh)显微状态，检测结果为两种原料药均为混悬状态，因此本品制备工艺需保证上述两种原料药在阿达帕林过氧苯甲酰凝胶中均匀分布，产品的容器内均匀度、粒径符合规定。北京利乐生制药科技有限公司申请的专利cn101780028公开了一种以阿达帕林和过氧化二苯甲酸为主要成分的复方凝胶组合物，本发明以阿达帕林和过氧化二苯甲酸为活性成分，采用搅拌工艺制备凝胶。博世健康爱尔兰有限公司申请的专利cn202080052185公开了一种局部用组合物，为局部用凝胶制剂，其包含克林霉素磷酸酯、过氧化苯甲酰和阿达帕林，以及胶凝剂、多元醇和水，其制备方法为混合工艺。上海上药新亚药业有限公司申请的专利cn117731603公开了一种大批量生产阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的工艺，其制备工艺为过氧苯甲酰、阿达帕林分别高速剪切分散后与辅料相搅拌形成凝胶。上海上药新亚药业有限公司申请的专利cn117731604公开了一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其制备工艺为过氧苯甲酰采用先高速剪切分散，而后交替超声和高速剪切工艺分散；阿达帕林采用高速剪切工艺分散，而后与辅料相搅拌形成凝胶。

8、现有技术通过搅拌工艺无法使两种原料药在凝胶中均匀分散；通过两种原料药分别均质或均质加超声交替工艺可以使两种原料药在凝胶中分散均匀，但生产操作过程复杂，因此通过较简单有效的工艺手段使两种原料药在阿达帕林过氧苯甲酰凝胶中均匀分布，仍是目前阿达帕林过氧苯甲酰凝胶需解决问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，提供一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶及其制备方法,以解决阿达帕林过氧苯甲酰凝胶中两种原料药均匀性问题，使凝胶中两种原料药的容器内均匀度、粒径符合规定，保障制剂质量和临床疗效。该凝胶制剂工艺过程较简单，易于操作，适合产业化规模生产。

2、为获得具有良好容器内均匀度、粒径的凝胶，发明人经过深入研究，意外发现用喷雾干燥工艺制备阿达帕林和过氧苯甲酰的固体分散体，该粒度均匀的固体分散体与剩余辅料混合，搅拌均匀，即得阿达帕林过氧苯甲酰凝胶。且制得的凝胶容器内均匀度、粒径符合规定，患者顺应性良好。

3、本发明是通过以下技术方案实现的：

4、一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶，所述阿达帕林过氧苯甲酰凝胶包括阿达帕林、过氧苯甲酰、多库酯钠、依地酸酸二钠、甘油、泊洛沙姆124、丙二醇、丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&聚山梨酯80&油酸山梨坦、纯化水。

5、一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶的制备方法，包括以下步骤:

6、s1、制备固体分散体，将处方量的阿达帕林、过氧苯甲酰和泊洛沙姆124加入有机溶剂中，在室温搅拌使物料分散完全，将上述液体转至喷雾干燥设备中，喷雾干燥得阿达帕林和过氧苯甲酰的固体分散体；

7、s2、制备活性成分相，称取处方量丙二醇，加入多库酯钠，搅拌溶解，而后加入适量纯化水和步骤s1制得的固体分散体，搅拌均匀得活性成分相；

8、s3、制备水相，称取适量纯化水，将除丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&聚山梨酯80&油酸山梨坦外的剩余辅料加入纯化水中，搅拌使溶解，得到水相；

9、s4、制备凝胶，将步骤s2制得的活性成分相加入步骤s3制得的水相中，加纯化水至处方量，搅拌均匀，将处方量丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物&异十六烷&聚山梨酯80&油酸山梨坦加入上述液体中，搅拌均匀，灌装，得到凝胶。

10、为了进一步实现本发明，可优先选用以下技术方案：

11、优选地，所述步骤s1中有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或乙醇中的一种。

12、优选地，所述步骤s1中有机溶剂为丙酮。

13、优选地，所述步骤s1中阿达帕林、过氧苯甲酰在丙酮中的固含量为0.01～1％。

14、优选地，所述步骤s1中喷雾干燥的物料温度为20～25℃；

15、所述步骤s2、s3、s4中工艺过程温度为20～25℃。

16、优选地，所述步骤s1的固体分散体中阿达帕林粒径为d90＜10μm，d99＜25μm，过氧苯甲酰粒径为d95＜20μm，d99＜50μm。

17、通过上述技术方案，本发明的有益效果是：

18、本发明将固定粒径范围的佩玛贝特原料药分散于吐温80溶液中，再进行乳化，采用本发明的制备设备进行制粒，制得的颗粒混合均匀度良好，无含量损失，溶出释放速度快。

19、与原研的质量等效，具体原因分析如下：

20、1、本发明通过较简单的制备工艺，解决凝胶中两种原料药均匀性问题，工艺过程易于操作，适合产业化规模生产。

21、2、根据本发明的喷雾干燥工艺制得阿达帕林和过氧苯甲酰固体分散体，用该固体分散体与处方中辅料制备凝胶，解决含量均匀性问题，使凝胶容器内均匀度符合规定：一支凝胶管的卷曲端、中间与近盖端三部分的阿达帕林含量均应为标示量的95.0％～105.0％，过氧苯甲酰含量均应为标示量的90.0％～110.0％，且最大值与最小值之差不得过10.0％。

22、3、根据本发明的喷雾干燥工艺，制得阿达帕林和过氧苯甲酰固体分散体，用该固体分散体与处方中辅料制备凝胶，解决粒度问题，使两种原料药粒度均一：阿达帕林粒径为d90＜20μm，d99＜50μm；过氧苯甲酰粒径为d95＜25μm，d99＜100μm。

23、4、根据本发明制备的凝胶细腻均匀，患者顺应性良好。