一种乙酰半胱氨酸细粒剂及其制备方法与流程

本技术主张2023年9月26日申请的中国专利申请2023112520398的优先权，上述说明书的全部内容为本技术的参考文献。本发明属于微粉化包衣，具体涉及一种乙酰半胱氨酸细粒剂及其制备方法。

背景技术：

1、乙酰半胱氨酸为合成谷胱甘肽的必需氨基酸，是一种含有巯基的抗氧化剂，具有抗氧化、抗炎，保护肝脏、肺、心脏和神经细胞等作用，用于治疗急性、慢性支气管炎以及其他原因引起的粘痰合并发生的肺部疾病。

2、乙酰半胱氨酸作为粘痰溶解药已收载于中国药典，用作治疗急性、慢性支气管用药中的祛痰剂，已证明口服中等剂量(0.2～0.6g/d)具有肯定疗效。口服乙酰半胱氨酸除了有止咳祛痰的作用，另外针对急性肺损伤、急性心肌梗塞溶栓均具有治疗作用。

3、目前，国内上市的乙酰半胱氨酸剂型有喷雾乙酰半胱氨酸、胶囊剂、片剂、颗粒剂等，但对吞咽功能不好、取水不便的患者、老人、儿童服药时这些剂型都不是很方便。为了解决以上剂型不足，亟需开发一种乙酰半胱氨酸细粒剂来解决这一问题。

4、药物细粒剂是近年来在国内外医药市场出现的一种新型口服固体制剂，其特点是药物置于舌上，不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，就能迅速吞咽，从而能够在体内迅速释放以及吸收，从而快速达到治疗的目的。当前在医药工业中对原料及其制剂中的颗粒细度要求越来越高，随着国际标准的提高和中国医药的逐步现代化，颗粒细、药效好、用量少成为必然趋势。

5、然而乙酰半胱氨酸由于其化学结构所限制，引起其在空气中易氧化变质，现有的喷雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂等通常难以完全将乙酰半胱氨酸与空气完全隔绝，导致其药效的保质期较短，不利于保存。另外，乙酰半胱氨酸由于其结构中含有氨基以及巯基，因此其本身具有类似蒜的特殊臭味，因此这一特点降低了患者服用乙酰半胱氨酸药物的顺应性。因此，在乙酰半胱氨酸细粒剂的开发过程中必须同时解决乙酰半胱氨酸易氧化以及存在臭味的问题。

技术实现思路

1、本发明是为了克服现有技术中的乙酰半胱氨酸药物剂型存在吞咽不方便，同时易受氧气氧化且具有难以掩盖的臭味等不足之处，因此提供了一种乙酰半胱氨酸细粒剂及其制备方法以克服上述不足之处。

2、为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

3、第一方面，本发明首先提供了一种乙酰半胱氨酸细粒剂，

4、其由包含有乙酰半胱氨酸的原料层以及包覆在所述原料层外部的包衣层，其粒径小于850微米；

5、所述包衣层中包含有包衣树脂以及抗粘剂；

6、所述包衣树脂中包含有能够为乙酰半胱氨酸中的氮原子提供电子进行配对的给电子基团。

7、本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂其具有相较于现有技术中的胶囊剂、片剂、颗粒剂等其粒径范围更小，因此其在服用过程中仅仅只需要将药物放在舌上，不需用水或只需少量水，也无需咀嚼，就能迅速吞咽，从而有效方便了吞咽功能不好、取水不便的患者、老人、儿童的服药。

8、同时，本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂其在乙酰半胱氨酸原料层的外部包覆有一层包衣层，因此其能够在一定程度上隔绝乙酰半胱氨酸与外部环境，从而能够有效提升乙酰半胱氨酸的稳定性，同时包衣层的设置能够在一定程度上隔绝乙酰半胱氨酸的不良气味，从而提升了患者在服用乙酰半胱氨酸细粒剂时的顺应性。

9、此外，本技术发明人在实验中发现，包衣层的组成材料对于乙酰半胱氨酸细粒剂的抗氧化性能以及掩味性能有着重要的影响。虽然，现有技术中存在有许多的包衣材料，但并不是所有的包衣材料均能够适用于本技术中所描述的乙酰半胱氨酸细粒剂。

10、具体地，在本技术中发明人发现包衣层中的包衣树脂若包含与乙酰半胱氨酸提供电子进行配对的给电子基团后其能够大幅提升乙酰半胱氨酸细粒剂的抗氧化性能、掩味性能以及易吞服性能。

11、其原因在于，乙酰半胱氨酸中的臭味其源自于其分子结构中的氨基以及巯基，另外乙酰半胱氨酸中还包含有羧基，此三种基团均包含有活性氢原子。因此，本技术中选择使用的包衣树脂其由于包含有给电子基团，因此其包衣树脂中的给电子基团能够在包衣过程中与乙酰半胱氨酸中的氨基、巯基以及羧基均能够发生配对结合，从而能够大幅提升对于乙酰半胱氨酸的包覆率以及乙酰半胱氨酸与包衣树脂之间的结合强度。同时，当乙酰半胱氨酸中氨基与巯基与包衣树脂结合后，这些氨基与巯基中的n原子以及硫原子其能够得到电子，从而趋于稳态防止不良味道的散发。

12、如此设置之后便带来以下好处：(1)避免了乙酰半胱氨酸因为包覆率不足而导致的外渗，造成乙酰半胱氨酸的氧化以及臭味难以掩盖；(2)由于乙酰半胱氨酸与包衣树脂之间结合强度较高，因此提升了包衣乙酰半胱氨酸的抗氧化性能，从而阻止了氧气向包衣层内部的渗透；(3)由于包衣树脂中存在给电子基团，其同样能够与水起到良好的结合作用，因此提升了乙酰半胱氨酸细粒剂与水的亲和性，从而使得本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂仅仅依靠口腔内的水分即可润湿，进一步提升了乙酰半胱氨酸细粒剂的吞咽便利性；(4)最后，乙酰半胱氨酸与包衣树脂结合后，其在接近中性的ph条件以及常温条件下不会出现解离，而当进入到胃部后，其在强酸性的条件下，其两者会迅速解离，从而实现了乙酰半胱氨酸的快速释放。

13、因此，综上所述，本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂由于其粒径微小，因此其便于吞咽功能不好的患者的服用。同时，通过在乙酰半胱氨酸的原料层的外部包覆有包衣层，并且通过对包衣层中包衣树脂的筛选，使得乙酰半胱氨酸的抗氧化性能、对于乙酰半胱氨酸本身存在的臭味的掩盖性以及吞咽便利性进行了进一步的提升。

14、作为优选，所述原料层和包衣层之间的成分比为：

15、原料层 70-90％

16、包衣层 10-30％。

17、本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂，其对于包衣层与原料层重量之比进行了限定，当包衣层的重量占比过低时，则会导致包衣厚度过薄甚至无法实现对乙酰半胱氨酸的完全包覆，使得乙酰半胱氨酸外泄以及耐氧化性能的下降。然而，当包衣层的重量占比过高时，则会导致包衣层过厚，使得乙酰半胱氨酸的释放速度变慢，无法达到快速释放的作用。

18、作为优选，所述包衣树脂中的给电子基团为二烷基胺基、羟基以及烷氧基中的任意一种。

19、在本技术中选择使用的给电子基团为二烷基胺基、羟基以及烷氧基中的任意一种，其原因在于这些基团均具有孤对电子，可以将电子给予乙酰半胱氨酸分子。从分子轨道理论来看，这种电子给予会使乙酰半胱氨酸分子的最高占据分子轨道(homo)的能量升高，电子云密度增加。对于氧气这类氧化剂，它在氧化反应中需要从被氧化物质夺取电子。当乙酰半胱氨酸分子的电子云密度增加后，氧气就难以从其分子中夺取电子，从而降低了乙酰半胱氨酸被氧化的可能性。

20、二烷基胺基中的氮原子具有孤对电子，可以将电子给予乙酰半胱氨酸分子。从分子轨道理论来看，这种电子给予会使乙酰半胱氨酸分子的最高占据分子轨道(homo)的能量升高，电子云密度增加。这种电子结构的调整会使乙酰半胱氨酸分子整体的化学稳定性增强，减少与氧气发生氧化还原反应的倾向，起到保护乙酰半胱氨酸不被氧化的作用。对于氧气这类氧化剂，它在氧化反应中需要从被氧化物质夺取电子。当乙酰半胱氨酸分子的电子云密度增加后，氧气就难以从其分子中夺取电子，从而降低了乙酰半胱氨酸被氧化的可能性。

21、此外，这些给电子基团能够增强包衣树脂与乙酰半胱氨酸之间的相互作用。从物理化学的角度来看，分子间的相互作用包括范德华力、氢键等。二烷基胺基、羟基和烷氧基可以通过形成氢键或者增强范德华力等方式，使包衣树脂更好地附着在乙酰半胱氨酸原料层表面，提高包衣层的完整性和稳定性，进而更好地保护药物。

22、此外，这些给电子基团的存在可能会影响药物在体内的释放过程。它们可能与体内的生物环境(如体液中的某些成分)发生相互作用，从而调节包衣层的溶解速度或者通透性。例如，羟基可能与水分子形成氢键，在合适的条件下，这种相互作用可能会影响包衣层的溶蚀速度，进而控制乙酰半胱氨酸的释放速率，以达到理想的药效发挥模式。

23、这些给电子基团在赋予包衣树脂抗氧化和改善物理化学性质的同时，也有助于掩盖乙酰半胱氨酸中氨基和巯基的臭味。它们可能通过改变包衣层的化学结构和表面性质，减少有臭味的分子透过包衣层扩散到外界的速率和量，从而达到掩盖气味的效果。

24、作为优选，所述包衣树脂为聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

25、作为优选，所述聚丙烯酸树脂为尤特奇epo。

26、作为优选，所述抗粘剂为滑石粉、单双硬脂酸甘油酯中的任意一种。

27、在本技术中滑石粉具有良好的润滑性和疏水性。在细粒剂的包衣层中，滑石粉可以在颗粒表面形成一层薄薄的隔离层，减少颗粒之间的直接接触面积，从而降低颗粒之间的粘附力。这有助于防止细粒剂在储存和运输过程中发生粘连，保证药物的流动性和可操作性。而单双硬脂酸甘油酯是一种表面活性剂，具有亲油和亲水的双重性质。在包衣层中，它可以降低颗粒表面的表面能，使颗粒之间不易相互粘连。同时，它还可以改善包衣层的均匀性和光滑度，提高药物的外观质量。

28、作为优选，所述抗粘剂的目数大于等于1000目。

29、本技术发明人发现，抗粘剂的目数对于整体细粒剂的性能具有重要的影响，实践发现当抗粘剂的目数大于等于1000目时，抗粘剂颗粒非常细小。在包衣过程中，这些细小的颗粒能够更均匀地分散在包衣层中，与包衣树脂充分混合。这使得包衣层的质地更加均匀，避免了因抗粘剂分布不均而导致的局部粘连或性能不稳定的问题。同时，良好的分散性也有助于提高包衣层对原料层的覆盖均匀度，从而更好地发挥保护作用。

30、同时，高目数的抗粘剂具有更大的比表面积。这意味着在相同质量下，它们能够与更多的颗粒表面接触，提供更好的抗粘性能。细小的颗粒可以更紧密地填充在颗粒之间的间隙中，形成更有效的隔离层，进一步降低细粒剂之间的粘附力，确保药物在储存和运输过程中保持良好的流动性。

31、此外，由于高目数抗粘剂颗粒细小，它们能够使包衣层表面更加光滑细腻。这不仅提高了药物的外观质量，还可以减少包衣层在使用过程中可能出现的磨损和破裂。光滑的表面也有助于减少药物与外部环境的摩擦，降低药物受到外界因素影响的可能性。

32、作为优选，所述原料层中还包含包衣树脂以及抗粘剂，所述包衣树脂以及抗粘剂低于原料层中乙酰半胱氨酸质量的1％。

33、本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂其原料层中包含有一定量的包衣树脂以及抗粘剂，其原因在于其能够有效提升原料层内部乙酰半胱氨酸的稳定性、抗氧化性能以及掩味性能。同时，也容易使得乙酰半胱氨酸细粒剂更易成型。

34、第二方面，本发明还提供了一种用于制备所述乙酰半胱氨酸细粒剂的方法，包括以下步骤：

35、(s.1)将乙酰半胱氨酸原料药进行粉碎、过筛后得到原料药粉末；

36、(s.2)将抗粘剂与包衣树脂加入到水中，均质得到包衣预混液；

37、(s.3)将乙酰半胱氨酸原料药粉末加入至流化床中进行预热，预热结束后，向流化床中通入包衣预混液，控制喷入的液体与挥发的液体的速度等量，从而在乙酰半胱氨酸原料药表面包覆一层包衣层；

38、(s.4)将包衣后的物料经过烘干以及过筛，得到所述乙酰半胱氨酸细粒剂。

39、本技术步骤(s.3)中在流化床中进行包衣操作，乙酰半胱氨酸原料药粉末处于流化状态，各个颗粒能够充分暴露在包衣预混液的喷雾中。同时，控制喷入的液体与挥发的液体速度等量，使得包衣材料能够均匀地沉积在原料药表面，形成厚度均匀的包衣层，有效提高了药物的稳定性和可控性。此外，预热后的原料药粉末表面温度较为均匀，有利于包衣材料的附着和干燥。在这种条件下形成的包衣层与原料药之间的结合力更强，不容易出现包衣层脱落或破裂的情况，从而保证了包衣质量。

40、作为优选，所述步骤(s.1)中乙酰半胱氨酸原料药粉碎至120-150目。

41、作为优选，所述步骤(s.2)中包衣预混液的固含量为25-30％。

42、本技术发明人发现，将包衣预混液的固含量设置为25-30％后包衣预混液的流动性和黏度较为适中。在包衣过程中，能够较为均匀地喷涂在乙酰半胱氨酸原料药粉末表面，形成厚度均匀、质量稳定的包衣层。如果固含量过高，预混液可能过于黏稠，导致喷涂不均匀，出现包衣层厚度不一致的情况；而固含量过低，则可能使得包衣层过薄，无法充分发挥保护原料药、掩盖臭味和防止氧化等作用。

43、此外，固含量为25-30％的包衣预混液在喷涂后，其干燥时间相对较为合理。既不会因为水分含量过高而需要过长的干燥时间，影响生产效率；也不会因为水分含量过低而导致干燥速度过快，可能引起包衣层开裂等问题。这样可以在保证包衣质量的前提下，提高生产效率，降低生产成本。

44、最后，包衣层的厚度和性质会影响药物在体内的释放速度，而固含量的选择可以间接调节包衣层的厚度和孔隙率等参数。25-30％的固含量可以使包衣层具有适当的通透性，从而实现药物的缓释或控释效果，提高药物的疗效和安全性。

45、作为优选，所述步骤(s.3)中预热温度为40℃-55℃，包衣预混液的雾化压力为0.2-0.4bar，包衣预混液的通入温度在35-38℃，保持风速10-20m3/h，进液速度0.5-2g/min。

46、作为优选，所述步骤(s.3)中在将乙酰半胱氨酸原料药粉末加入至流化床前还包括使用包衣预混液对乙酰半胱氨酸原料药粉末进行润湿的步骤，其中乙酰半胱氨酸原料药粉末与包衣预混液的质量比为100:0.5-2。

47、本技术中的乙酰半胱氨酸原料药粉末在包衣过程中预先润湿原料药粉末可以使粉末表面在进入流化床进行包衣前就与包衣材料有一定程度的接触。当粉末进入流化床后，这种预先的接触能够促进包衣预混液在粉末表面的均匀分布，从而提高包衣的均匀性。如果没有预先润湿，粉末表面可能存在不均匀的性质，导致包衣过程中包衣材料的附着不均匀。

48、同时，润湿步骤使得原料药粉末与包衣预混液之间形成初步的结合。在后续的流化床包衣过程中，这种结合能够进一步加强，从而提高包衣层与原料药粉末之间的结合力。这有助于确保包衣层在储存、运输和使用过程中不易脱落，保证药物的稳定性和有效性。

49、此外，合适的质量比确保了既能够充分润湿粉末表面，又不会因包衣预混液过多而导致粉末结块或影响流化效果。在100:0.5-2的质量比范围内，能够在不影响粉末流动性的前提下，为后续的包衣过程奠定良好的基础。

50、因此，本发明具有以下有益效果：

51、(1)本技术中的乙酰半胱氨酸细粒剂的粒径细小，需用用水或只需少量水，也无需咀嚼，就能迅速吞咽，从而有效方便了吞咽功能不好、取水不便的患者、老人、儿童的服药；

52、(2)在乙酰半胱氨酸原料层外部的包衣层，能够隔绝乙酰半胱氨酸与外部环境，从而能够有效提升乙酰半胱氨酸的稳定性；

53、(3)通过对包衣层中的成分的选择能够有效隔绝乙酰半胱氨酸的不良气味，从而提升了患者在服用乙酰半胱氨酸细粒剂时的顺应性，同时提升了包衣乙酰半胱氨酸的抗氧化性能，从而阻止了氧气向包衣层内部的渗透。