吡仑帕奈口溶膜及制备方法与流程

本发明属于口溶膜，具体涉及吡仑帕奈口溶膜及其制备方法。

背景技术：

1、吡仑帕奈为白色至微黄白色粉末，易溶于1-甲基-2-吡咯烷酮，微溶于乙腈和丙酮，微溶于甲醇、乙醇和乙酸乙酯，极微溶于1-辛醇和乙醚，几乎不溶于庚烷和水。目前吡仑帕奈制剂只有片剂和口服混悬液。片剂需用水送服，癫痫患者服用不便。口服混悬液携带、运输不便。吡仑帕奈结构中含有氰基和酰胺键，氰基在热、强氧化剂存在下易氧化，酰胺键在热、强酸、强碱条件下易水解。口溶膜配液过程中通常存在长时间的高温条件，吡仑帕奈口溶膜有关物质升高的风险较大。

2、有文献公开了一种吡仑帕奈口溶膜剂，主要是以吡仑帕奈、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、酒石酸以及成膜材料为主要原料来制备的。上述的口溶膜剂，由于聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物不能溶解于水中，制备过程需要使用75%乙醇。口溶膜生产过程需要及时干燥，干燥过程难以将乙醇除净，由于乙醇挥发导致涂布干燥过程表面出现气孔。该方法制备的口溶膜不可避免的会出现气孔，以及溶剂残留，并且有关物质高，溶化时限和溶出速率慢，样品稳定性也有待进一步改进。

3、因此，需要对现有的吡仑帕奈口溶膜剂从原料上改进，克服产品的上述缺点，以期获得无溶液残留、有关物质低、溶化时限和溶出速率、稳定性优异的产品。

技术实现思路

1、为了解决上述的技术问题，本发明通过原料改进，在处方中使用聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物（kollicoat®protect）、聚醋酸乙烯酯水分散体（kollicoat®sr30d），在不使用消泡剂的情况下，实现静置脱气工艺，可在2小时内快速脱气，不仅显著缩短了制备时间，避免了有机溶剂的使用，有效控制了产品的杂质和残留溶剂水平。经检测，总杂＜0.05%，无残留溶剂，提升了样品的安全性。同时，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物（kollicoat®protect）、聚醋酸乙烯酯水分散体（kollicoat®sr 30d）的联合使用也提升了样品稳定性。

2、吡仑帕奈口溶膜，包含如下重量份数的原料：吡仑帕奈1~10，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物50~80，聚醋酸乙烯酯水分散体10~40，甘油2~5，枸橼酸2~5，橙味香精0.2~0.8，柠檬黄0.2~0.8，三氯蔗糖0.5~5，还包含：纯化水，纯化水用量至固含量为20%~40%。

3、本发明中，所使用的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物、聚醋酸乙烯酯水分散体生产厂家均为basf se。

4、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物，是由55-65%聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、35-45%聚乙烯醇和0.1-0.3%作为助流剂的二氧化硅组成。它是一种白色至灰白色、自由流动的粉末。与同类型产品相比，其性能特点是迅速溶解于水，其水溶液具有较低的粘度并且易于制备，可在常温10~30℃制备水性胶液，60℃可快速成膜，成膜性和可塑性优异。成膜后具有良好的防潮、阻隔氧气的性能。在本发明中作为成膜材料使用，常温配液即时干燥后快速成膜。

5、聚醋酸乙烯酯水分散体是一种固体含量为30%的水分散体。具有微弱的特征气味，外观为乳白色。该分散体由约27%聚乙酸乙烯酯、2.7%聚维酮和0.3%十二烷基硫酸钠组成。该品可与水以任意比例混溶，同时保持其乳白色外观，具有低粘度、高可塑性和柔韧性。在本发明中，同样也是作为成膜材料来使用，因聚醋酸乙烯酯不溶于水，在膜剂中以肉眼不可见的微小粒子形式存在。遇水后可使口溶膜快速形成孔洞，加速口溶膜溶化。

6、将聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物与聚醋酸乙烯酯水分散体联合使用，应用于本发明中作为成膜材料，它们共同作用的原理是，两者均含有大量羟基和氧原子，分子间形成氢键，分散均匀涂布后构建出稳定的网状微观结构。聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物采用特殊的喷雾干燥工艺，聚合物相互嵌入，无法分离，粉末流动性好，可快速溶于水。聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物在配液过程中溶于水，聚醋酸乙烯酯水分散体和吡仑帕奈在配液过程中以微小混悬粒子的形式分散于聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物水溶液中。因此，配制的胶液粘度只有3000~4000mpa·s，成膜温度为30~50℃，极易成膜。胶液在涂布干燥过程迅速成膜，共同形成稳定的、水溶性极高的、可快速溶化的网络结构，吡仑帕奈被包裹于其中。

7、因此，两者可以实现无有机溶剂、常温快速制备、即时干燥成膜，共同形成稳定的网络结构，包裹吡仑帕奈，具有防水抗氧的作用，提高吡仑帕奈的稳定性，聚醋酸乙烯酯粒子的存在使口溶膜遇水后可以快速溶化。

8、综上，将聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物与聚醋酸乙烯酯水分散体联合使用后不仅提高了吡仑帕奈口溶膜的稳定性；还实现了口溶膜的快速溶化。

9、虽然也有同类的其它成膜材料，例如，有文献披露的聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，以及本发明中试验过的聚乙二醇和聚乙烯醇接枝共聚物kollicoat®ir、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯（2:1）共聚物eudragit®ne30d、聚乙烯醇等，但是发明人发现，本发明中在此范围配比内的组合较其它成膜材料的组合，其效果是最佳的。这说明，同样为成膜材料，但是它们组合后生产的口溶膜产品溶出时限长，溶出度低，效果均不甚理想。

10、吡仑帕奈的粒径d90在10微米以下。

11、优选的，上述的吡仑帕奈口溶膜包含如下重量份数的原料：吡仑帕奈8，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物60，聚醋酸乙烯酯水分散体20，甘油5，枸橼酸5，橙味香精0.5，柠檬黄0.5，三氯蔗糖1，还包括纯化水，纯化水用量至固含量为30%。

12、优选的，上述的吡仑帕奈口溶膜的制备方法，包括以下的步骤：

13、s1：按权利要求1中的配比准备各原料，取纯化水、甘油加入到乳化罐中，乳化；

14、s2：在s1的物料中加入枸橼酸、三氯蔗糖、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物、聚醋酸乙烯酯水分散体、吡仑帕奈、橙味香精、柠檬黄，搅拌；

15、s3：关闭搅拌及乳化，静置，脱气，获得胶液；

16、s4：将脱气后的胶液使用制膜机涂布、干燥，获得口溶膜。

17、优选的，s1中，乳化时，控制转速2000rpm±200rpm。

18、s2中，搅拌转速30rpm±5rpm，搅拌时间30min。

19、s3中静置1.5~2.5h。

20、s4中，采用制膜机涂布时，所选择的基膜材料为75μm±5μm的聚酯膜，涂布速度0.8m/min，干燥温度60~80℃，干燥进风风频20~40hz。

21、还包括s5：将s4中干燥后的口溶膜使用薄膜包装机进行分切和内包，内包材料为双铝复合膜。

22、本发明的有益效果在于：

23、（1）控制了产品的杂质和残留溶剂

24、本发明中着重通过原料配方的改进，联合使用到了聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物与聚乙烯醇混合物（kollicoat®protect）、聚醋酸乙烯酯水分散体（kollicoat®sr 30d），相较于现有技术，最大的特点之一是，并未使用乙醇。由于避免了有机溶剂乙醇的使用，有效控制了产品的杂质和残留溶剂水平，使得总杂＜0.05%，无残留溶剂，从而也进一步的提升了产品稳定性；

25、（2）提升了样品稳定性

26、加速6个月之后，其有关物质含量以及溶化时限与0月基本相当；详见具体实施方式中的实验例中的数据比较；

27、（3）实现了快速溶化

28、在调整原料配方的同时，将吡仑帕奈的粒径d90控制在10微米以下，并将载药量控制在10%以内，在不添加表面活性剂、崩解剂和消泡剂的情况下，大幅提高了吡仑帕奈的溶化时限和溶出度，避免了外观出现明显颗粒、气泡和油滴。可实现制备的吡仑帕奈口溶膜可在15秒内快速溶化，在10分钟内溶出度超过85%，由于产品具有上述的特点，因而显著改善了患者的依从性，并缩短了药品的起效时间。

29、（4）可规模化的应用，实现大规模的生产

30、在不添加表面活性剂的情况下，实现了胶液的0.5h快速配制和2h脱气，并且，使胶液实现了涂布后即时干燥，8h可制备10万片口溶膜成品。